我国围产期B族链球菌感染的现状及筛查策略

围产期孕妇感染不仅可危害自身健康，还可导致胎儿畸形、胎儿生长受限、流产、早产，严重时可致胎儿死亡，增加新生儿感染、脑性瘫痪等并发症。病毒（如巨细胞病毒、风疹病毒、微小病毒 B19、肝炎病毒、寨卡病毒等）、B族链球菌（group B Streptococcus，GBS）等细菌，以及其他病原体如弓形虫、梅毒、衣原体等，均可引起妊娠期感染性疾病。

由于目前围孕期弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和其他病原体（toxoplasm，rubella virus，cytomegalo virus，herpes simplex virus and others，TORCH）筛查处理情况较混乱，而围产期巨细胞病毒感染是导致新生儿感染主要原因之一，故组织专家讨论并达成《妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识》，以期指导相关疾病的临床处理。

另外，GBS是西方国家围产期感染的首要病原菌，其不仅可以感染孕产妇，更是新生儿早期败血症和脑膜炎最常见的原因，且新生儿病死率高，成为困扰西方国家严重的公共卫生问题。因此，美国和欧洲各国均制定了相应的预防策略和指南。国内对GBS感染一直相对认识不足，早期报道我国GBS感染引起的后果远不如西方国家严重，病死率亦低于国外。近年来，陆续有研究表明GBS可导致孕产妇及新生儿严重感染，导致不良妊娠结局的发生，才引起国内学者的重视。虽然国内一些医疗机构相继开展了孕晚期常规筛查，但仍存在一些问题。本文结合我国GBS的研究现状和国际GBS的预防策略，对国内GBS的筛查及预防围产儿感染的相关问题提出一些建议。

1、GBS的微生物学与定植特点

GBS是一种需氧革兰阳性球菌，又名无乳链球菌，正常定植于人下生殖道及胃肠道，直肠为主要部位，可通过会阴上行至阴道，属于条件致病菌。GBS定植后可以短暂带菌、间歇带菌或慢性带菌，故同一孕妇妊娠期不同阶段GBS的检测结果可能不同。分娩时孕妇生殖道或胃肠道GBS定植状态是新生儿感染的主要危险因素，且与新生儿GBS早发型感染密切相关。GBS的定植率与人种、民族、年龄、地域、社会经济状况、性行为等因素有关。在性生活活跃、有多次妊娠史和患有妊娠期糖尿病的女性更易携带。

GBS总体定植率为17.9%，非洲最高为22.4%，其次为美洲的19.7%，欧洲为19.0%，东南亚最低为11.1%。我国孕晚期孕妇GBS定植率为3.5%~32.4%。提示国内外定植率差异较大，可能与取材部位、方法、检测孕周及检测方法存在差异有关。我国对于孕产妇GBS的定植情况尚无大样本的流行病学资料。因此，有必要开展基于大样本的流行病学调查，统一取材及检测的方法。例如，可以按照美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）推荐的取材方法，在阴道下1/3和直肠取样进行GBS检测。此外，国内抗生素耐药情况较严重，使得应用国际推荐的增菌培养基进行增菌的效果并不理想。因此，有必要寻找适于国内的特异性GBS培养方法，或其他适于临床应用的方法，以了解GBS在中国孕产妇中的定植率，进而制订GBS筛查和预防策略。

2、GBS的围产期危害

GBS是围产期感染的首要病原菌，其不仅可引起孕产妇生殖道、泌尿系统感染，以及绒毛膜羊膜炎、产褥感染、孕产妇败血症等，还可导致胎死宫内。此外，还与流产、早产、胎膜早破等密切相关。GBS也是导致新生儿败血症和脑膜炎最常见的原因之一，甚至导致围产儿死亡，幸存者可有严重神经系统后遗症。根据发病时间，可将新生儿GBS感染分为早发型及晚发型感染。

1.早发型感染：发生在生后7 d内，一般在出生后24~48 h发病。垂直传播是早发型感染的主要传播途径。大多数新生儿GBS感染发生在产程中或胎膜破裂时，GBS可上行入侵宫腔，胎儿可能吸入GBS至肺部而发生感染。早发型感染以肺炎和败血症为主要表现，脑膜炎的发生率低于10%。

2.晚发型感染：发生在生后7 d~3个月内，由产时垂直传播及出生后水平传播所致，主要表现为脑膜炎，常呈隐匿性发病，表现为发热、昏睡、颅内高压等，病死率为20%，存活的婴儿中15%~30%可有严重的后遗症。在欧美地区，GBS是新生儿败血症和脑膜炎最常见的发病原因。20世纪90年代，欧美地区因GBS所致新生儿早发型感染的发生率为1.7/1 000~3/1 000。自2002年美国CDC建议对孕35~37周的孕妇常规筛查GBS及产程中预防性使用抗生素，使新生儿早发型感染的发生率下降了80%。尽管如此，在美国GBS仍然是导致新生儿感染和死亡的首要原因。我国关于GBS感染的研究尚处于起步阶段，相关报道并不多，对其严重性的认识相对不足。1995年至2000年，国内报道认为GBS 感染引起的后果远不如西方国家严重，病死率低于国外。然而近年来，国内许多研究均表明围产期GBS感染会导致严重的妊娠不良结局，对母儿危害严重。可见，GBS在我国危害同样严重，故围产学界应重视GBS感染，积极开展相关研究，制订相应诊治规范，以预防或减少围产儿GBS感染，进而改善母婴预后。

3、GBS的筛查

由于GBS的严重危害，美国和欧洲各国均推荐广泛开展孕晚期GBS的筛查。因孕期GBS定植情况可发生变化，故临床上需要明确分娩时产妇GBS的定植状况。分娩前5周内的GBS检测结果对于产程中定植的阴性预测值为95%~98%，而距分娩时间超过5周时阴性预测值和临床应用价值均下降。孕35~37周时GBS带菌状况对产时GBS带菌的诊断敏感性为87%。因此，美国CDC推荐对孕35~37周的孕妇广泛开展GBS筛查。

目前，国内虽已有条件对孕妇GBS进行筛查，但尚未常规开展。基于国外在对孕35~37周的孕妇普遍开展GBS筛查及采取预防和治疗措施后，新生儿GBS早发型感染发生率显著下降。因此，建议我国也应该对孕35~37周的孕妇普遍开展GBS筛查及治疗。

目前，培养法仍是国际公认的金标准，其敏感性和特异性均较高，且价格适中，但耗时较长，一般需要48 h以上，此外还容易受送检时间、保存条件、环境因素等影响。国内大多数医院仍首选培养法为GBS检测方法。需要注意的是，因国内抗生素耐药情况较严重，应用国际推荐的增菌培养基进行增菌的效果并不理想。因此，有必要寻找适于国内的特异性GBS培养方法，以提高GBS的检出率。

美国CDC推荐对孕35~37周的孕妇采用培养法进行GBS筛查。因阴道、直肠内其他的细菌大量生长可抑制GBS生长，推荐使用选择性增菌肉汤培养基进行增菌，如Todd-Hewitt肉汤培养基加庆大霉素和萘啶酸（TransVag肉汤培养基） 或加入多黏菌素和萘啶酸（Lim肉汤培养基），同时加入5%羊血有助于GBS恢复生长。此外，国外研究显示，实时聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）技术检测GBS与细菌培养法相比，敏感性和特异性均达90%以上，可以达到筛查的要求，并能快速出结果，有望取代细菌培养成为产时GBS筛查的新方法，但其价格较昂贵，故需要大量研究对其成本效益进行评价。美国CDC建议，对于产时GBS定植状态不详，也没有其他危险因素的孕妇，在可实行核酸扩增技术的机构采用核酸扩增检测法。

欧洲地区提出，孕妇产时的GBS定植状态与孕35~37周时可能不同，且实时PCR快速检测法的敏感性可等于甚至超过孕35~37周的细菌培养筛查，且可以快速出结果，故可在临产时进行，以便较准确地反映孕妇临产时GBS的带菌情况，避免抗生素过度应用或漏用。因此，推荐对孕妇普遍采用产时PCR快速检测法，而不再推荐产前的GBS筛查。但产时实时PCR检测不能进行药敏试验，因而对青霉素严重过敏的孕妇推荐孕35~37周进行GBS培养并检测其对红霉素和克林霉素的敏感性，以指导产时预防性应用抗生素。此外，实时PCR检测价格较昂贵，对于没有条件的机构，仍然推荐采用孕35~37周培养法进行GBS筛查。

近年来，国内有研究表明，实时PCR检测GBS的阳性率高，敏感性可达95%~100%，特异性为94.9%~99.6%，与国外文献报道一致。因此，实时PCR技术有望成为我国产时GBS筛查的准确快速的方法，但仍有待进一步的研究考证。

3、GBS的预防策略 

（一）国外GBS的预防策略

对于GBS阳性孕妇，在临产后应给予抗生素预防，可以减少阴道及直肠内GBS带菌量。用药至少需4 h才能达有效药物浓度，以预防GBS垂直传染和新生儿GBS早发型感染。开始使用抗生素至分娩时间间隔＜1 h，则GBS垂直感染率＞40%；间隔时间＞4 h时，垂直感染率为1%。

1.对象的选择：对于有以下情况之一者，美国CDC和欧洲地区均推荐预防性应用抗生素：（1）曾有GBS疾病患儿的生产史；（2）此次孕期内有GBS菌尿症；（3）此次妊娠GBS筛查阳性；（4）GBS检查结果未知时，但具有下列高危因素者：孕37周前分娩，或产时体温≥38 ℃，或破膜时间≥18 h。对于上述（1）（2）2种情况，不需要在孕35~37周进行GBS筛查。

对于有以下情况之一者，不需要使用抗菌药物：（1）羊膜未破裂时行剖宫产（无论母亲GBS培养结果如何）；（2）此次妊娠阴道和直肠GBS筛查阴性。 

3.药物的选择：美国CDC和欧洲地区均推荐首选青霉素。青霉素G首次剂量500万U静脉滴入，然后250~300万U/4 h，直至分娩。氨苄西林是二线药物，负荷量2 g静脉滴入，然后1 g/4 h，直至分娩。对青霉素过敏妇女，如无血管神经性水肿、呼吸窘迫、荨麻疹等严重过敏表现，可应用头孢唑林进行预防，负荷量2 g静脉滴入，然后1g/8h，直至分娩。若出现严重过敏反应，建议孕前筛查同时检测GBS对克林霉素和红霉素的敏感性，如果均敏感，推荐采用克林霉素900mg静脉滴入，每8h使用1次。若对于克林霉素耐药则建议使用万古霉素，1g/12h。

（二）我国GBS的预防策略

尽管预防性应用抗生素不仅可显著降低新生儿GBS早发型感染的发生率，还可显著改善母儿预后，但目前国内并没有明确的预防方案。我国多数医疗机构尚未开展GBS的筛查，但对于有下列情况者，应采取产时抗生素预防：曾有GBS疾病患儿的生产史；此次孕期内有GBS 菌尿症；孕37周前分娩，产时体温≥38 ℃，破膜时间≥18 h。目前国内研究表明，GBS对青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素、万古霉素均敏感，但对红霉素、克林霉素存在不同程度的耐药。因此，推荐借鉴美国和欧洲地区的抗生素预防方法。对于产时GBS定植状况不详而又不存在高危因素者，建议有条件的机构可采取产时实时PCR快速检测。对于GBS阳性孕妇预防性应用抗生素，以减少GBS早发型感染的发生，改善母儿预后。

总之，围产期GBS感染危害严重，故应引起国内围产学界的重视。建议借鉴美国CDC推荐的方法对我国孕妇在孕35~37周开展GBS筛查，不仅可以了解我国孕产妇GBS的定植率，更重要的是可以指导产时抗生素的预防性应用。同时，希望积极开展这一领域的相关研究，以探索更适于我国的培养方法。实时PCR技术因其具有高度敏感性和特异性，快速、简便性等优点，有望成为我国GBS筛查的新方法。在尚未广泛开展GBS筛查的情况下，对于存在高危因素的孕妇，推荐产时采取抗生素预防策略，以减少早发型GBS感染的发生，改善母儿结局。