《礼记》曰，苟日新，日日新，又日新。产前检测技术日新月异蓬勃发展，产前诊断工作与时俱进不改初心。学习班第二日，在北大医学部跃进厅火热举行。

戚庆伟教授，卢彦平教授，马祎楠教授，彭红梅教授，张璘教授，任梅宏老师，伍启熙博士，王明明博士，分别就胎儿超声异常的产前诊断，胎儿股骨短小的产前诊断，全基因时代罕见病精准诊断策略，单基因病PGD，胎儿性染色体异常产前诊断及遗传咨询，NT增厚的遗传咨询等课题进行了讲解。辩论环节围绕“产前诊断中CMA与CNV-Seq哪种方法更有优势”与“产前诊断中是否可以对胎儿进行全外显基因检测”展开，双方辩手论据充分，数据详实，辩论精彩激烈，台上唇枪舌剑、你来我往，台下掌声不断、热烈异常！


学术讲座


戚庆伟教授:产前超声异常的临床咨询

北京协和医院戚庆伟教授分享了“产前超声异常的临床咨询”.戚庆伟教授介绍了产前超声异常的分类，产前遗传学诊断指证，产前超声异常遗传学诊断的目的，产前超声异常的产前诊断，以及产前遗传学诊断检测结果的咨询等内容。戚庆伟教授结合NT增厚、NF增厚，股骨短小，各种类型FGR等病例，详细解析了超声异常的产前诊断思路和产前诊断策略。强调了产前超声报告解读的复杂性。由于产前超声异常背后往往有各种遗传性疾病。 建议所有接受超声检查发现胎儿结构异常的孕妇 进行产前诊断，一定要包含CMA检查 。接下来戚庆伟教授介绍了WES在产前超声异常遗传学诊断中的应用。最后戚庆伟教授强调，关于产前超声异常的临床咨询，有赖于熟练掌握对产前超声报告的解读，严格把握产前诊断指征，熟悉各项产前遗传学诊断的检测前和检测后咨询。细胞分子产前筛查和诊断技术的时代已经到来，多种不同的新技术和传统技术在产前筛查和产前诊断这个大舞台上需要相互融合补充，综合应用。


卢彦平教授:胎儿股骨短小的诊断和咨询

解放军总医院妇产科卢彦平教授介绍了“胎儿股骨短小的诊断和咨询”.首先，卢彦平教授通过一例长骨短小患者曲折的求医经历提出，胎儿股骨短小由于诊断标准不统一，病因判断困难等原因，造成临床咨询非常困难。胎儿股骨短可以是异常或正常变异，有可能存在染色体异常或FGR或骨软骨发育异常或胎盘脐带异常等。孕中期出现的严重股骨短小的咨询，病因学分析非常重要。除了染色体及CMA检测以外，致病基因的检测对于骨骼异常的诊断非常重要。卢彦平教授结合丰富病例分别介绍了致死性侏儒，软骨生成不全，成骨不全等骨骼发育异常的临床表现，诊断思路，以及遗传学检测。卢彦平教授指出，妊娠中期发现的股骨短小，若判定为致死性或股骨短>3SD,则在引产同时查找致病原因，需要结合CMA和全外显子测序。股骨短<3SD者，则超声随访，行染色体检查+CMA检测.必要时行骨骼畸形的基因检测。


马祎楠教授:全基因时代的罕见病精准诊断策略

北京大学第一医院马祎楠教授讲述了“全基因时代的罕见病精准诊断策略”。马祎楠教授首先介绍了罕见病的定义。接着马祎楠教授以一例线粒体疾病的诊断为例，说明了罕见病的诊断技术的不断发展，诊断思路也由之前的从临床诊断到基因检测，逐渐改变为从基因检测，再到临床生化组化检测。接着，马祎楠教授对比介绍了MLPA，CMA，Array-CGH、CNV-Seq等各种检测方法的临床应用。接着介绍了一代测序技术，和二代测序技术的临床应用及各自的局限性。马祎楠教授指出，对于遗传病的诊断方法及诊断流程，推荐在全面的分析临床表现和体格检查之后，将分子诊断提到有创的临床诊断之前。同时马祎楠教授提出，新的技术给罕见病的诊断虽然带来了机遇，但是需要注意方法的选择和局限性。需要多种检测技术的综合运用才能得到很好的诊断。


彭红梅教授：单基因病的移植前诊断及产前诊断

中国解放军总医院的彭红梅教授分享了“单基因病的移植前诊断及产前诊断”。彭红梅教授首先就中国出生缺陷及防控概况进行讲解，说明了目前出生缺陷主要以预防为主，概述了出生缺陷的一、二、三级预防。着重讲解了一级预防中的胚胎植入前遗传学诊断（PGD）。介绍了PGD的发展历程，PGD的目的，指出PGD的适应症和禁忌症。PGD的适应症为单基因病和染色体异常。接着彭红梅教授详细讲述了PGD的检测流程，检测技术难点及检测技术的新进展。彭红梅教授提出，PGD将遗传病的诊断关口前移，产前诊断是PGD的后续保障，PGD与产前诊断都是预防出生缺陷的重要手段，二者相辅相成。最后，彭红梅教授结合多个单基因遗传病和染色体病植入前诊断的临床案例，说明了PGD结合产前诊断是预防出生缺陷的重要手段。


张璘教授：胎儿性染色体异常产前诊断及遗传咨询

北京大学人民医院的张璘教授分享了“胎儿性染色体异常产前诊断及遗传咨询”。张璘教授用一例男性Xp21微缺失的病例，提出性染色体的异常不仅仅提示性分化异常，其临床表型通常多种多样。接着张璘教授结合一个个生动鲜明的产前诊断实例，层层分析了各种性染色体结构异常在男性胎儿和女性胎儿中的不同表型，并针对实际情况提供临床咨询策略。张璘教授指出胎儿性染色体异常引起的表型多样，差异性较大，且患者性分化异常多在青春期之后才会表现异常，更增加了临床咨询的难度。某些性染色体异常由于涉及基因的丢失或损伤，常伴有基因综合征或邻近基因综合征的发生。胎儿混合性腺发育异常的患儿不排除有性腺母细胞瘤发生的风险。最后，张教授建议产前诊断中发现胎儿存在性染色体异常，一定要充分告知孕妇及家属各种潜在风险，并尊重孕妇及家属的决定。


任梅宏老师：NT增厚产前诊断病例解析

北京大学人民医院任梅宏老师分享了“NT增厚产前诊断病例解析”。任老师首先介绍了NT 的定义及孕早期NT形成的机制，并强调了NT在孕期筛查胎儿异常的意义。接着，任老师通过临床中的多个病例综合分析，阐述了孕早期NT增厚与胎儿多种异常的相关性，包括染色体异常；染色体微缺失/微重复综合征及单基因综合征；先天性心脏病、神经发育延迟等严重先天畸形；胎儿死亡；胎儿宫内感染等。最后任老师为大家分享了临床工作中胎儿NT增厚的临床诊断策略和咨询原则。NT增厚并不等于胎儿异常 ，既要使孕妇充分了解并重视胎儿发生异常的风 险及进行及时的产前诊断，也要让孕妇明确在多数情况下，NT增 厚的胎儿一旦排除染色体和脏器结构异常，80%-90%的胎儿是 健康的。超声发现微小畸形应建议遗传学专家咨询，并于胎儿出生后随访 、评估婴儿生长发育情况。


伍启熹博士：NIPT和NIPT Plus方法及临床应用

优迅医学CTO伍启熹博士携“NIPT和NIPT Plus方法及临床应用”这一话题亮相本次大会，伍博士由浅入深的讲述了NIPT技术的由来及原理，并分析了目前NIPT检测的核心技术难点在于如何准确评估胎儿游离DNA浓度。伍博士在回顾现有胎儿浓度推断方法后，与大家分享了优迅医学独家开发的基于杂合比变化推断胎儿浓度的新方法（其文章已被《Genetics In Medicine》接收）。该方法可以通过对被一条以上reads覆盖的SNP位点进行杂合性分析，来实现女胎胎儿浓度的准确推断，随后她展示了临床验证的部分数据及其表现出的显著优越性，目前优迅医学已将此方法应用于优馨安NIPT Plus无创产前基因检测产品。


王明明博士：全外显子测序技术在产前诊断中的应用

贝康医学检验所的王明明博士介绍了“全外显子测序技术在产前诊断中的应用”。人类基因组中的外显子区域约占整个基因组的1%，估计85%的致病变异来自蛋白编码区和剪接位点。初步研究表明，在核型和CMA检测正常的病例中，产前全外显组测序可发现额外的20%~80%病例存在致病变异。然而当前WES在产前诊断领域的应用还处于前瞻性研究阶段，缺乏大样本的研究。王明明博士通过多个案例的分享，阐述了WES在SNV、CNV、AOH、单个外显子缺失、嵌合体以及复杂基因组结构检测中的应用，并介绍了外显不全/表现度差异变异的临床解决方案。另外，王博士还探讨了遗传检测与临床检测脱节的问题，认为WES的检测前知情同意、临床资料收集、实验室检测、数据分析、报告生成和检测后遗传咨询应该由临床医生和分析人员共同完成，整个咨询和检测过程需要不同专业的人员多次沟通交流。


辩论赛


辩题1 产前诊断中CMA和CNV-Seq哪种方法更具有优势


正方：北京市海淀妇幼保健院


反方：北京市妇产医院


正方观点：目前产前诊断中CMA更有优势。正方从CMA和CNV-Seq从实验原理，实验数据以及专家共识指南等方面做了比较。认为3×的CNV-Seq检测可以与Affy Cytoscan 750K在产前诊断中的应用表现总体一致，而对于性染色体低比例嵌合异常3×的CNV-Seq检测仍显不足。CMA临床检测技术更为成熟稳定。而CNV-Seq临床应用仍有许多细节需要明确，产前大规模推广仍需要大样本量的效能验证，一些关键指标如测序深度、致病性小片段CNV的PPV/NPV等需要明确。CNV-Seq会带来更多的VOUS和意外发现，提供太多超出目前医学知识范围能解释的变异无论是对临床医生还是患者家属都不是一件好事情。在现阶段，CMA仍是CNV检测的金标准。


反方观点：目前产前诊断中CNV-Seq更有优势。反方首先分析了我国产前诊断的现状，认为就目前我国产前诊断供给情况严重不足的现状，需要一种高通量低成本的产前诊断方法来检测CNVs。而CMA由于操作复杂，通量有限，不能解决我国目前供给不足的核心问题。且芯片成本高，人员要求高，技术门槛高，使得许多地区无法有效开展。由于CMA探针覆盖不均，部分pCNVs会被漏诊。我国于今年颁布低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识。无论从技术成本，检测通量以及检测效能来说，目前产前诊断中CNV-Seq更有优势。


张璘教授总结发言：CMA和CNV-Seq两种方法都是好方法，各有利弊。CMA临床应用时间比较长，技术成熟稳定，CNV-Seq技术平台的开放，可能给我们带来更多的机遇，也可能带来更多的VOUS让我们进行遗传咨询，也可能让我们认识到以前未知的微缺失微重复综合征，对于临床来说，没有好与不好，只有适合与不适合，能真正解决患者问题的方法都是好方法。


辩题2产前诊断中是否可以对胎儿进行全外显基因检测


正方：解放军总医院


反方：北京协和医院+北京市海淀妇幼保健院


正方提出：产前诊断中可以对胎儿进行全外显基因检测。并分别从全外显基因检测的可行性、必要性和有效性进行论述。正方认为，人类外显子组序列约占全基因组的1%，高达85%的致病突变都与外显子区域有关，全外显基因检测技术成熟，是目前从基因水平上认识疾病的有效检测技术。随着产前诊断技术的提升，越来越多的疾病被人们所认知，同时存在大量现有的产前诊断技术不能明确的病例需要我们用新的技术弥补检测盲区。美国和英国的两份数据表明，WES对超声异常但核型分析正常的胎儿进行检测可提高10%的诊断率，如果胎儿是超声多处异常，诊断率将提高19%。因此，在产前诊断中有指征的应用全外，可有效提高诊断率。


反方认为：全外显子组测序对胎儿进行产前诊断需谨慎！第一，全外显组测序用于产前诊断领域尚处于前瞻性研究阶段，缺乏大样本的研究，适应症尚不明确。第二，产前由于观察手段的限制，胎儿期处于特殊时期，不同阶段可以有不同的表现，而很多疾病在产前并没有可见的超声表现，造成产前可获得的相关表型资料很有限。第三，目前遗传检测与临床的脱节，会造成数据分析的偏差或遗漏。第四，产前诊断的变异报告原则目前尚无共识，其有无某些外显不全，或肿瘤易感基因的检测以及非亲子等发现势必引起伦理问题。第五，全外显子组测序对于内含子的致病性变异、调控序列的变异、动态突变等能力不足。


张璘教授认为：两个观点都没有谁对谁错，任何一种新的技术问世都会引起争议，就像几年前我们看待NIPT一样，随着一段时间的摸索，我们知道NIPT有适用人群、慎用人群和不适用人群。对于全外显子测序来说，是金子总会发光的。我们相信，经过一段时间的探索，全外显子测序在产前诊断中的应用也会出台一套完整的专家共识，从而更好地服务于患者，最大限度的降低出生缺陷。


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