黄疸是新生儿最常见的疾病。约60% 的足月儿及80%的早产儿在生后1 周内出现黄疸。高胆红素血症需及时治疗，以免发生严重高胆红素血症所致脑损伤。2018 年4 月，昆士兰卫生组织发布了《2018 昆士兰产科与新生儿临床指南：新生儿黄疸》[1]  。现介绍其要点如下。


一、新生儿高胆红素血症的危险因素


1. 母体危险因素：母亲血型为O 型血、RhD 阴性或其他Rh 抗体阴性（C/E/K 等）；既往分娩的新生儿有病理性黄疸病史；母亲患妊娠期糖尿病，孕期血糖控制不佳；母亲为东亚人种或地中海人种；有遗传性溶血性疾病，如葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）缺乏症、遗传性球形红细胞增多症等的家族史者。


2. 新生儿危险因素：（1）喂养：在胆红素的肠肝循环过程中，小肠绒毛分泌的β- 葡萄糖醛酸酶可将结合胆红素转化为未结合胆红素。母乳中的脂蛋白脂肪酶（水解酶）及游离脂肪酸可能抑制正常胆红素代谢，但机制尚不明确。由于部分母亲母乳量偏少，新生儿入量不足，胎粪排出延迟，胆红素肠肝循环增加，最终导致新生儿高胆红素血症。肠道菌群在胆红素的转化中起重要作用。正常肠道菌群将结合胆红素转化成尿胆原及粪胆原，分别从尿液及粪便排出。新生儿菌群定植延迟可致肠道胆红素升高。（2）胆红素来源增多：主要病因包括①免疫性溶血，如ABO 或Rh 血型不合；②非免疫性溶血，如红细胞膜、酶缺陷等；③新生儿红细胞增多症；④头颅血肿。（3）肠梗阻。（4）其他：包括感染、早产（可导致肝酶活性下降）等。男婴也是新生儿高胆红素血症的危险因素。


二、黄疸的病因


生理性黄疸常出现于生后3~5 d，需注意及时识别病理性黄疸。黄疸出现早（于生后24 h 内出现）是严重高胆红素血症的危险因素。尤其是因溶血导致黄疸的新生儿，存在进展为急/ 慢性胆红素脑病的风险。胎龄35~36 周早产儿在生后24 h 内出现黄疸的概率较大。特别是当新生儿存在酸中毒、低氧、低体温、低白蛋白血症、感染，或母亲/ 新生儿应用了影响胆红素代谢的药物时，发生胆红素脑病的风更高。表1 概括了病理性黄疸的病因。


黄疸消退延迟指足月儿生后14 d 和早产儿生后21 d 黄疸未消退。黄疸消退延迟在母乳喂养的新生儿中更为常见。15%~40% 的母乳喂养新生儿在生后2 周仍有黄疸，9% 的新生儿在生后4 周仍有黄疸。黄疸消退延迟的病因见表2。发生黄疸消退延迟者，需除外胆道闭锁等严重疾病。



三、黄疸的临床评估


所有新生儿都应评估黄疸的危险因素，早期监测黄疸。在生后72 h 内，每8~12 小时监测1 次黄疸情况。评估内容如下。


1. 黄疸程度：新生儿皮肤黄染从头面部开始显现至全身，并按黄染出现的倒序消退。肉眼观察到的黄疸程度可能与总胆红素水平不符，这可能与患儿皮肤颜色较深，或与患儿正在接受光疗有关。


2. 有无胆红素脑病：一旦患儿出现精神反应差、黄疸加重，需及时进行临床评估。嗜睡、拒奶、尖叫、肌张力异常、角弓反张、惊厥等表现是发生胆红素脑病的危险信号。


3. 体重：新生儿生后1 周体重下降应在10% 以内，在生后第7~10 天恢复至出生体重。4. 大小便：生后72 h 内，每天更换4~5 次湿尿裤是喂养量充足的表现。生后96 h 内，可出现尿酸盐结晶；尿色加深提示高结合胆红素血症。生后4 d 内，每日排便3~4 次；生后3 d 内，大便从胎便转化为黄色便；陶土样便则高度提示高结合胆红素血症。一旦出现高结合胆红素血症表现，需测肝功能、凝血功能及血糖。


5. 评估胆红素水平：总胆红素范围根据新生儿生后小时龄而有所不同，可测经皮胆红素和/ 或血清总胆红素加以评估。（1）经皮胆红素：适用于生后24 h 以上、胎龄＞ 35 周新生儿（足月儿更为适用）。以下情况不推荐测量经皮胆红素：黄疸消退延迟、高结合胆红素血症、正在接受光疗、已接受光疗、已接受换血疗法。（2）血清总胆红素：是诊断新生儿高胆红素血症的金标准。需监测总胆红素、结合胆红素和未结合胆红素。参考新生儿黄疸小时胆红素列线图进行比对，依据新生儿胎龄、出生小时龄，在图表上描点。生后24 h 内或胎龄＜ 35 周的新生儿出现肉眼可见的黄疸，应立即检测血清胆红素水平，并且在治疗过程中动态监测。


6. 生后24 h 内黄疸的临床评估：生后24 h 内出现黄疸，需要紧急临床评估并治疗（尤其需除外新生儿溶血病）。低于换血标准的患儿需要完善血总胆红素水平；完善血常规，评价是否有溶血或感染；查直接Coombs 试验。核实患儿母亲ABO 及Rh 血型，是否存在血型抗体。


患儿出现以下情况时，完善如下检查：（1）血常规（必要时复测）：精神反应差、生后24 h 内、有红细胞增多症风险（全身皮肤发红、胎儿生长受限、糖尿病母儿）、光疗疗效欠佳时。（2）抗人球蛋白试验：母儿存在ABO、RhD血型不合（同时除外其他Rh 血型不合）。（3）感染：①若存在脱水，完善电解质、尿素氮检查。在新生儿感染时，完善C- 反应蛋白检查，提示感染和/ 或炎症反应（在感染初期可能存在假阴性）。②在生后任何时间段，精神反应差的患儿应完善血培养、尿镜检及培养（泌尿系感染是黄疸消退延迟的潜在病因）。③若患儿出现严重黄疸、结合胆红素升高、血小板减少，需完善其他先天感染，包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体等相关检查。（4）代谢：若患儿精神反应差，黄疸严重，需除外半乳糖血症、酪氨酸血症。（5）肝功能：监测白蛋白水平；先天感染、先天缺陷代谢病可能导致肝功能异常。


7. 黄疸消退延迟：当足月儿生后10~14 d、早产儿生后3 周黄疸仍持续时，需完善相关检查。（1）黄疸消退延迟的最常见病因是母乳性黄疸，可见于约30% 的喂养充足的新生儿，新生儿体重增长良好，血清总胆红素在生后5~6 d 达高峰，但一般不超过200 μmol/L。母乳性黄疸为自限性，黄疸一般在生后12 周消退，不建议中止母乳喂养。（2）当新生儿黄疸消退延迟，且有进展趋势时，需要注意患儿喂养及体重增长情况，完善血清总胆红素、血常规、肝功能、甲状腺功能等检查。（3）若黄疸消退后复现，则需进一步完善下列尿液检查：①尿常规及尿培养，明确有无泌尿系感染；②尿巨细胞病毒DNA 检测，除外巨细胞病毒感染；③其他：包括检测尿中还原糖，除外半乳糖血症；完善G6PD 缺乏症相关检查等。对于精神反应差的患儿，需完善尿巨细胞病毒DNA检查外，应注意有无陶土样便；完善腹部B 超，除外肝外胆道疾病及感染导致的肝炎；完善血/ 尿代谢筛查。（4）一些遗传性疾病可导致黄疸消退延迟：① G6PD 缺乏症；②葡萄糖醛酸转移酶缺陷；③红细胞膜异常：遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症（可能伴有贫血、血红蛋白降低、网织红细胞升高；溶血；乳酸脱氢酶升高）。


四、黄疸的治疗


黄疸治疗的核心原则为预防、识别、评估患儿发展为高胆红素血症的风险，给予光疗，必要时换血治疗。诊疗高胆红素血症的依据包括：患儿胎龄、小时龄、出生体重，参照小时胆红素列线图评估血总胆红素/ 经皮胆红素水平。除体重＜ 1 000 g 的新生儿，当存在下列危险因素时（脓毒症、溶血病、酸中毒或新生儿窒息）时，参照光疗/ 换血曲线表中的虚线部分。若新生儿生后超过12 h，总胆红素低于光疗曲线1~50 μmol/L，需在6~24 h 内复测。光疗患儿需要每4~6 小时监测血清总胆红素水平，直到黄疸控制；此后每12~24 小时复测。若患儿血清总胆红素水平超过换血水平，且在6 h 强光疗后无明显下降趋势，则需考虑换血治疗。若出现胆红素脑病表现，需立即进行换血治疗。


1. 药物：高胆红素血症患儿使用以下药物时，需警惕这些药物与白蛋白竞争相关位点，干扰胆红素代谢途径，明显提高胆红素脑病风险。这些药物主要包括地高辛、地西泮、水杨酸类、利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪）、头孢曲松、布洛芬、复方新诺明或其他磺胺类药物。


2. 营养：喂养困难导致能量摄入不足、脱水时，可使血清总胆红素升高。此时需评价泌乳量是否不足，以及新生儿摄入母乳量是否不足。推荐母乳喂养新生儿每日喂养8~12 次。若母乳量不足，则鼓励配方奶粉喂养，保障入量及营养充足。及时识别新生儿脱水、营养状况差等，并予补液。


3. 光疗：根据胎龄、生后小时龄、血清总胆红素水平，以及是否存在胆红素脑病风险，确定光疗指征。先天性红细胞生成素卟啉症（或存在家族史）是光疗的禁忌证。这是因为，卟啉是导致组织损伤的光敏剂，可导致严重水疱、光过敏等不良反应。光疗的副作用及不足之处包括：（1）母亲必须与新生儿分开，母婴接触的时间减少，导致母乳喂养中断。现代已可使用光导纤维或发光二极管毯，使新生儿在母亲怀中光疗。若黄疸程度不重，可定时中断光疗，并予母乳喂养。（2）光疗可能导致青铜症，停止光疗后可逐渐消退。（3）光疗可能造成视网膜损伤。（4）光疗使皮肤血流量增加，不显性失水增加。（5）可能发生稀便。（6）有形成紫癜、疱疹、色素痣的潜在风险。越来越多的研究证明了家庭光疗的可行性。家庭光疗一般适用于高未结合胆红素血症（总胆红素水平不高于治疗标准50 μmol/L 以上，结合胆红素不超过总胆红素10%，出生＞24 h 的足月儿（出生体重＞ 2 700 g）。家庭光疗前签署知情同意书。若新生儿于生后24 h 内出现黄疸，喂养差、嗜睡、体温不稳定，存在窒息、酸中毒、感染、肝功能异常时，则不能进行家庭光疗。


4. 换血疗法：目的是快速降低总胆红素水平。对高危患儿进行强光疗能够减少换血概率。换血疗法的适应证包括使用强光疗后，总胆红素仍然上升；超过换血标准；以及出现急性胆红素脑病表现。应在新生儿重症监护病房及有资质的三级甲等医院实施换血操作。换血的主要目的是降低胆红素水平，避免过多的未结合胆红素透过血脑屏障；除去导致溶血的致敏红细胞，降低血液抗体水平；纠正贫血。换血的血液要求：采用O 型RhD 阴性血浆，或者无抗A、抗B 等导致溶血抗原的相关抗体血浆；巨细胞病毒阴性；辐照血。换血量约160 ml/kg。换血疗法的主要风险包括液体负荷量过大、感染、血小板减少、代谢紊乱（低血糖、低血钙、低血钾）、凝血功能障碍、空气栓塞、血栓形成、新生儿坏死性小肠结肠炎等。换血结束后，应继续强光疗，并每2 小时监测血胆红素水平。


五、高未结合胆红素血症的并发症


1. 急性/ 慢性胆红素脑病：未结合胆红素影响听觉传导通路、基底节、动眼神经核，导致急性/ 慢性胆红素脑病或核黄疸。大体解剖中可见脑组织被未结合胆红素黄染。基底节神经元坏死导致不可逆的神经损伤。澳大利亚急性胆红素脑病的发病率为9.4/100 000。（1）急性胆红素脑病：常发生于生后数天内，早期干预可减少严重神经损伤。急性胆红素脑病的高危因素有：ABO 或Rh 血型不合、G6PD 缺乏症、早产、新生儿感染、纯母乳喂养等。胆红素脑病初期症状很不典型，主要表现为喂养困难、哭声高调、体温升高、嗜睡。随着胆红素水平升高，病情逐渐加重，可表现为肌张力不全、颈后仰、角弓反张，最终可导致徐动型脑性瘫痪、耳聋、失明等。早产儿由于中枢神经系统、神经通路发育不成熟，发生胆红素脑病风险更高，而其症状更不典型，呼吸暂停、血氧饱和度下降可能是唯一临床表现。（2）慢性胆红素脑病：是由于胆红素毒性导致的中枢神经系统永久损伤，病程第一年开始显现，常有严重的、延迟性的高胆红素血症病史。早产、感染、窒息是慢性胆红素脑病的危险因素。临床表现为：徐动型脑性瘫痪、固视障碍、听力丧失。头颅MRI 可显示基底节、海马、丘脑底核、中脑、苍白球、听觉传导通路损伤，皮层极少受累。听力损伤表现为感音神经性耳聋，患儿有高胆红素水平病史（超过450 μmol/L）者通过及时换血治疗可降低听力损伤风险。


2. 胆红素导致的神经功能障碍：是在未出现核黄疸的情况下由胆红素轻微神经毒性所致。可根据临床表现以及高胆红素血症病史综合诊断。未治疗的高未结合胆红素血症常导致听力减退。


六、总结


综合对比并分析本指南与我国2014 年“新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识”[2] 发现，在治疗方法上，国外因其分级诊疗模式成熟，遵循严格的适应证及禁忌证，轻到中度黄疸的新生儿能够在家中完成光疗。在临床医生全面的安全宣教及严密的监护下，家庭光疗成为便捷、安全的治疗手段。此外，在治疗决策上，本指南参照美国儿科学会的标准将光疗参考曲线以及换血参考曲线按照胎龄进行划分为≥ 38 周、35~ ＜ 38 周和＜ 35 周。其中＜ 35 周早产儿按出生体重进一步分为＜ 1 000 g、1 000~ ＜ 1 500 g；1 500~ ＜ 2 000 g 以及≥ 2 000 g。在每一胎龄/ 出生体重区间内进一步按有无危险因素分为2 组（危险因素包括：败血症、溶血、酸中毒、窒息）。该分组方式对于光疗及换血治疗的相关界定更为清晰，对于不同新生儿实施相应治疗，强化了“个体化治疗”在临床中的应用价值。我国专家共识在此基础上，根据我国新生儿的临床特点，根据疾病的危险因素按照低危、中危、高危对新生儿进行了进一步的分层。这使得临床决策更有针对性，提高工作效率，减少不良结局。


彭程　侯新琳
北京大学第一医院新生儿科　100034
通信作者：侯新琳，Email：houxinlin66@163.com，电话：010-83573429
DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20190624-00399


参考文献：
[1] Queensland Clinical Guidelines. Neonatal jaundice. MN17.7-V7-R22 [S/OL]. Queensland Health(2018-04-17)[2019-04-20]. https://www.health.qld.gov.au/__data/assets/pdf_file/0018/142038/g-jaundice.pdf.

[2] 中华医学会儿科学分会新生儿学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志,2014,  52(10): 745-748. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.10.006.


来源：中华围产医学杂志