作者姓名：蒋宇林，刘俊涛

作者单位：中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院产科中心

基金项目：国家重点研发计划（2019YFC1005100）



摘要及关键词

摘要：高龄妊娠是指孕妇妊娠年龄≥35岁，近年来其发生率不断增高，已经逐步成为目前我国围产医学关注的热点问题。针对高龄妊娠中的生殖遗传问题，需特别关注女性的生育力下降的情况，其自然流产发生率升高，胎儿染色体异常和胎儿结构畸形的发生率增加，这就更加强调了产前筛查和诊断的重要性，以及需要关注常常与高龄妊娠相伴随的男性高龄生育的问题。做好上述问题的咨询和管理是完成高质量高龄妊娠围产保健的关键。

关键词：高龄妊娠；产前遗传咨询；产前筛查；产前诊断


随着现代社会生活节奏的加快，女性更多从家庭走向社会，以更加积极独立的姿态参与社会生活，使得女性的生育年龄呈现逐步推迟的趋势；同时，随着国内二孩政策的放开，许多已完成生育的高龄女性也有再次妊娠的需求，造成目前国内高龄妊娠的占比不断增长。目前我国的高龄妊娠人群一般定义为≥35岁的孕妇人群。根据《2019年中国卫生健康统计年鉴》统计，高龄妊娠占所有妊娠的比例已经由2001年的4%增加到2017年的15.38%。高龄妊娠已成为我国当前围产保健领域不容忽视的重要问题。高龄妊娠由于孕妇的妊娠年龄偏大且合并内外科疾病的情况更为多见，在生育能力、胎儿染色体等遗传性疾病及多种妊娠合并症或并发症的发生率等诸多方面都存在与低龄孕妇不同的问题［1］。针对高龄妊娠的产前管理特别是产前遗传咨询，有许多需要产科医生给予更多关注的内容，本文就此进行了总结并分别予以阐述。


1 女性高龄与生育力下降


多个人口研究指出，女性35岁后生育率即开始下降。平均而言，女性将在41岁时结束生育过程（年龄范围为23~51岁）［2］。自然人口研究可能没有考虑到非生育因素，如防止妊娠的愿望、同房频率、老龄伴侣和其他可能影响活产率的医疗条件。此外，子宫肌瘤和子宫内膜异位症等疾病在生育晚期更为常见。因此，这些研究可能无法全面反映女性的最大生育潜力。但一项针对停止避孕的女性进行的自然生育研究表明，年轻女性的受孕率较高，比高龄女性更早受孕［3］。总体而言，女性不孕症的发生率随着年龄的增长而增加，研究表明，女性不孕率从34岁后的11%上升到40岁后的33%，45岁后不孕率为87%［4］。


2 高龄妊娠与自然流产


年龄较大的女性往往有更高的自然流产率［5］。这些流产既有三倍体也有非整倍体异常，主要由卵母细胞的质量下降引起，子宫和激素功能改变可能也起作用，上述染色体异常导致的自发性流产绝大多数发生在妊娠8周之前。一项大型的病例队列研究计算各年龄组整体自然流产的预期风险分别是30岁以下为12%、30~34岁为15%、35~39岁为25%、40~44岁为51%以及45岁及以上为93%［6］。尽管产次和既往流产史这些特征也是妊娠失败的危险因素，但产妇年龄是自然流产率的独立因素。

针对存在胎心搏动情况下的流产率，一项纳入了148 000余例辅助生殖技术（ART）妊娠的研究显示，在妊娠7周时证实存在胎心搏动后，各年龄组妊娠女性的妊娠丢失率为：33岁以下为9.9%、33~34岁为11.4%、35~37岁为13.7%、38~40岁为19.8%、41~42岁为29.9%以及42岁以上为36.6%［7］。另一项基于人群大型队列研究在排除了妊娠早期的流产后得出，35岁以下、35~39岁和40岁及以上女性妊娠10周后的自然流产率分别为0.8%、1.5%和2.2%［8］。


3 高龄妊娠与胎儿染色体非整倍体异常


高龄妊娠造成胎儿遗传缺陷的原因是随着年龄增长而发生的母体卵子的老化［9-10］。生殖细胞在形成的过程中，需要进行减数分裂，其特点是DNA复制1次，而细胞连续分裂2次，形成的精子和卵子的染色体数目只有体细胞的一半，通过受精作用又恢复二倍体。不同于精子的形成，卵子要在受精时才可完成减数分裂的全过程。高龄女性卵母细胞染色体复制重组时发生错误的概率增加，从而子代出生缺陷的发生率增加，导致的遗传缺陷主要是染色体病。因此，高龄妊娠引起的胎儿异常增加，主要是染色体异常疾病的显著增加［10］。在遗传性出生缺陷中，染色体异常所致的出生缺陷是最常见、发生比例最高的。以最常见的唐氏综合征为例，发生率约为妊娠的1/500与出生儿的1/（800~1000），而在35岁以上的高龄孕妇，唐氏综合征的发生率增加到了1/（200~270）［11］。


4 高龄妊娠应该建议产前筛查还是产前诊断


根据现行的《中华人民共和国母婴保健法》实施办法和《产前诊断技术管理办法》的内容，均要求医生对于预产期年龄达到35岁的高龄孕妇建议进行产前诊断。所以对于高龄孕妇建议产前诊断，在当前更是一项法律的要求而不仅仅是专业领域的技术建议。同时，从针对卵母细胞非整倍体发生率相关研究结果的角度看，高龄妊娠也较明确地带来多种胚胎染色体异常的比例增加。一项对试管婴儿卵母细胞的研究表明，卵母细胞非整倍体率随着年龄的增长而增加［12］。在低于35岁的女性中，该比例较低，为10%，但在40岁时增加到30%，在43岁时增加到40%，在大于45岁的女性中增加到接近100%。这些是促性腺激素刺激的卵母细胞，也许可能不能反映非刺激或自然周期中招募的优势卵泡的卵母细胞的非整倍体率；然而，前述的染色体异常妊娠和自发性流产发生率确实是随年龄的增加而增加的。

随着目前产前筛查技术的不断发展，对于胎儿染色体异常疾病的筛查越来越精准，同时产前诊断技术也在不断完善，具有了更好的安全性。大型荟萃研究结果证实，羊膜腔穿刺和绒毛膜穿刺的术后穿刺相关流产率已经下降到0.35%左右，如此低的穿刺相关流产率已经与中孕期妊娠自发流产率相近［13］。此外，随着染色体疾病遗传诊断技术的不断进步，产前诊断的主要技术不再局限于核型分析等精度较粗略的细胞遗传学分析方法，而是越来越多地应用了染色体芯片等针对染色体小片段缺失重复的分子检测技术以及高通量基因测序技术，这使得产前诊断的目标疾病由常见的21-三体综合征等染色体非整倍体异常疾病扩展到了染色体微缺失微重复综合征甚至单基因疾病层面，大大扩展了产前诊断疾病的深度和广度。2012年发表的相关研究表明，针对高龄孕妇而言，胎儿常见致病性的染色体微缺失微重复综合征占比约为1.7%［14］，国内的多项相关研究也有类似的结果［15］，这都说明了在当前形势下，产前诊断能带给高龄孕妇胎儿遗传性疾病的诊断获益是明确的和不断增加的。


5 高龄妊娠进行胎儿遗传性疾病筛查和诊断的咨询要点


对于高龄妊娠的孕妇，针对胎儿遗传性疾病的筛查诊断主要咨询要点包括：（1）告知孕妇孕期应进行胎儿唐氏综合征等常见染色体异常疾病的筛查和诊断，介绍相关目标疾病的主要表现、发生原因、发生率以及相应的产前筛查和诊断的流程。（2）告知孕妇因高龄妊娠属于直接产前诊断的相关指征，但产前筛查也是孕妇知情同意后自愿选择的检查方案。（3）根据就诊时所处的孕周介绍不同的筛查模式的选择。早孕期可供选择的筛查模式有早孕期颈项透明层（NT）厚度筛查、NT联合早孕期血清学筛查以及早中孕期联合筛查和无创产前检测（NIPT）筛查，如果错过早孕期的时机，在中孕期可供选择的筛查模式有中孕期血清学筛查和NIPT筛查，若孕20+6周之后进行筛查者可选择NIPT筛查模式。（4）详细告知不同的筛查模式所对应不同的检出率、假阳性率、费用、出具报告周期的不同，并提出相应建议。（5）告知筛查高风险后的产前诊断是必要的。（6）简要介绍产前诊断与筛查的不同点以及产前诊断的过程和相应的获益以及风险。（7）回答孕妇及配偶关于产前筛查和诊断的相关问题。（8）签署相关产前筛查的知情同意书，有直接产前诊断指征的孕妇如果拒绝产前诊断，需签署单独的拒绝产前诊断知情同意书。（9）完成筛查检测后，需根据书面的筛查结果对孕妇及丈夫进行咨询，若筛查结果为低风险，应告知不能完全排除胎儿罹患目标疾病的可能，还需要结合后续的产前检查的结果特别是中孕期超声检查的结果，必要时再考虑穿刺诊断；若结果为高风险结果，建议穿刺产前诊断明确胎儿有无常见的染色体异常疾病。


6 男性高龄生育的咨询


与女性高龄妊娠常相对应的关注点是男性高龄生育的咨询问题，因为对于高龄孕妇而言，往往配偶的年龄也偏大。男性高龄生育年龄尚无统一的定义。在多种研究中，常将男性生育高龄定义为大于40岁［16］。男性的年龄高龄是引起男性生育力下降的主要因素之一［17］，常常表现为精液质量的下降和性功能的减退以及性交频率的减少。同时，男性年龄的增大与精子的DNA完整性、点突变、端粒长度、新发突变率、染色体结构、凋亡和表观遗传因素的变化均有关，这些变化往往导致基因层面的显性新发突变增多。多个研究表明，随着男性生育年龄增加，子代出现单基因常染色体显性疾病的综合风险增加，但由于常染色体显性遗传病常常罕见，故发生特定疾病的实际风险均较小［18-19］。此外，随着男性生育年龄的增加，胎儿常染色体非整倍体的风险也有所升高［20-21］，但升高的程度不如女性年龄增加导致的升高程度。虽然有研究表明，男性生育年龄增加可能影响妊娠结局，包括早孕期自然流产和早产、胎儿发育迟缓及出生缺陷等不良妊娠结局，但影响程度可能较小，对于夫妻的妊娠或生育决策不应产生影响［22］。

综上所述，针对高龄备孕女性或已妊娠的高龄孕妇，需要产科医生加强生育咨询、产前遗传咨询及孕期相关并发症和合并症的咨询和管理，孕期积极科学备孕，孕期做好相关监测和保健工作，完善针对胎儿遗传性疾病的筛查和诊断，以降低出生缺陷的发生率，减少孕产妇并发症及不良妊娠结局的发生，保障孕妇及新生儿安全。