北京大学第一医院 妇产科

隽娟 杨慧霞 供稿


2019年12月美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）基于最新的循证医学证据在Diabetes Care 杂志上发布更新了2020年“糖尿病诊治指南”，与2019年发表的指南相比，此次指南对部分内容进行了更新和补充 [1]，本文针对妊娠合并糖尿病的相关内容整理介绍如下，以期为临床实践提供参考。


随着育龄期肥胖女性的增加，妊娠合并糖尿病的患病率不断攀升，妊娠合并糖尿病会使母婴相关疾病风险显著增加，包括自发性流产、胎儿畸形、子痫前期、新生儿脑病、巨大儿、新生儿低血糖、高胆红素血症、新生儿呼吸窘迫综合征等，此外，妊娠合并糖尿病还会使子代远期肥胖、高血压和2型糖尿病的发生风险显著增加[2,3]。


一、孕前咨询

2020年指南推荐对所有计划妊娠的育龄期女性和患有糖尿病的女性常规进行糖尿病相关的孕前咨询（证据等级A级），应做到有计划妊娠，在做好妊娠准备以及血糖未控制达标前注意有效避孕（证据等级A级），强调应尽可能将孕前糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制在6.5%以下再怀孕，以降低先天畸形、子痫前期、巨大儿和其他并发症的发生风险（证据等级B级）。由于胎儿器官形成主要发生在妊娠的5-8周，多项研究表明HbA1c水平控制在6.5%以下先天畸形的发生风险最低。上述推荐与2019年指南基本一致，除了孕前应严格控制和管理血糖外，2020年指南进一步强调了计划妊娠和孕前及整个孕期血糖达到并维持控制目标的重要性，较2019年指南对于患有糖尿病的育龄期女性孕前的避孕补充增加了新的循证医学证据[2-5]。


二、 孕前保健

2020年指南推荐对于计划怀孕且既往患有糖尿病的育龄期女性有条件的应从孕前开始由包括内分泌医生、母胎医学专家、注册营养师、糖尿病健康教育专家等在内的多学科专家诊疗管理（证据等级B级），较2019年指南进一步强调从孕前开始保健的重要性。2019年美国妇产科学会（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）第762号对孕前咨询的意见中同样强调了对所有孕妇进行孕前保健的重要性[6]，应将育龄期女性的计划妊娠纳入常规初级和妇女保健中，对有计划怀孕且患有糖尿病的女性还应将筛查纳入常规孕前保健[6]。建议从孕前开始补充维生素（400mg叶酸和150mg碘化钾）[7]。ACOG建议的常规保健措施包括筛查性传播疾病和甲状腺疾病，建议接种疫苗，进行常规基因筛查，回顾处方药、非处方药和补充剂用药史，回顾旅行行程和计划，应特别注意有寨卡病毒的地区[6]。同时建议应就孕前和孕期肥胖的风险进行咨询，并通过生活方式的干预预防和治疗肥胖。对于糖尿病患者特定的孕前咨询还包括向其解释对于母亲和胎儿可能造成的风险以及降低风险的策略和措施，如制定血糖控制目标、生活方式管理、医学营养治疗。

对于糖尿病患者孕前保健最重要的内容就是使其孕前血糖控制在目标水平。孕前除了注重达到血糖控制目标外（证据等级A级），对于孕前保健2020年指南还增加了营养、糖尿病教育以及筛查糖尿病并发症和合并症的内容（证据等级E级）。糖尿病特异性检测包括A1C、肌酐和尿白蛋白与肌酐的比值，应特别注意对近期用药史的回顾（包括ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和他汀类药物等）。对于患有糖尿病的孕妇（如果没有禁忌症）可以从孕前至妊娠16周服用阿司匹林（81-150mg）以降低子痫前期的发生风险。对计划怀孕或已经怀孕的既往患有1型或2型糖尿病的女性应充分告知糖尿病视网膜病变的风险，理想情况下，应在孕前或孕早期进行一次全面的眼科检查以评估视网膜病变的进展，并根据其视网膜病变程度在不同孕期和产后1年内对患者进行密切随访管理与治疗（证据等级B级），该条建议与2019年指南保持一致。

2020年指南中还通过表格的形式补充增加了孕期保健应包含的详细内容，包括孕前健康教育、医疗评估、筛查、免疫接种等方面的主要内容[1]。多项研究显示，从孕前至孕期注重多学科联合管理与控制血糖有助于改善糖尿病和妊娠结局。但是目前对于糖尿病和妊娠的多学科联合管理尚缺乏统一的模式，且缺乏相应的证据表明不同的管理模式对于妊娠结局的影响，有待于更多的研究进行探讨。


三、孕期血糖控制目标

2020年指南推荐对于妊娠期糖尿病和孕前糖尿病孕妇均应自我监测空腹和餐后血糖以达到最佳血糖水平，孕期血糖控制目标建议为空腹血糖<5.3mmol/L(95ml/dl)、餐后1小时血糖<7.8mmol/L(140ml/dl)、餐后2小时血糖<6.7mmol/L(120ml/dl) （证据等级B级），上述血糖控制目标与ACOG推荐建议一致[8]，而对于1型糖尿病患者，要达到这个控制目标同时又不发生低血糖是具有挑战性的，尤其是对于那些反复出现低血糖或无症状低血糖患者，因此ADA建议对于上述孕妇可根据临床实践经验和患者的情况对其血糖控制目标适当放宽。孕前糖尿病孕妇还应额外监测餐前血糖水平（证据等级B级），使用胰岛素泵或基础胰岛素注射的患者也建议监测餐前血糖水平，以调整餐前速效胰岛素的剂量。

正常妊娠状态，A1C水平略低于正常未孕状态，如果没有明显的低血糖风险，A1C控制在低于6％（42mmol/mol）水平最佳，但如果有低血糖倾向，A1C控制水平可放宽至7％（53mmol/mol）以内（证据等级B级）。该条建议与2019年指南保持一致，既往研究显示，对于未患有糖尿病的女性，即使A1C水平在正常范围内的升高也会增加不良妊娠结局的风险[9]，高血糖与不良妊娠结局（Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome, HAPO）研究[10]同样发现，血糖水平的升高与不良妊娠结局的发生相关，孕早期A1C水平控制在6-6.5%（42-48mmol/mol）范围内胎儿不良妊娠结局发生的比例最低；孕中晚期，A1C<6％（42mmol/mol）时大于胎龄儿、早产和子痫前期的发生风险最低。因此，综合考虑上述因素和低血糖的发生风险，ADA指南对孕期A1C控制目标分别建议为<6％（42mmol/mol）和<7％（53mmol/mol）。考虑到孕期红细胞动力学以及血糖的生理性变化，A1C的监测频率应较平时更加频繁（如每月一次）。虽然A1C能够反映一段时间内血糖的平均水平，但无法确切反映餐后高血糖水平，推荐A1C仅作为妊娠期自我血糖监测的辅助参考。

此外，2020年指南较2019年指南对于孕期血糖控制还增加了有关持续动态血糖监测的推荐建议：除了在餐前和餐后对血糖自我监测外，持续动态血糖监测有助于达到糖尿病和孕期的A1C控制目标（证据等级B级），持续动态血糖监测还能够降低合并1型糖尿病的孕妇巨大儿和新生儿低血糖的发生风险（证据等级B级），但持续动态血糖监测指标不能代替自我血糖监测以实现最佳的餐前和餐后血糖目标（证据等级E级）。CONCEPTT（Continuous Glucose Monitoring in Pregnant Women With Type 1 Diabetes Trial）是一项针对1型糖尿病孕妇持续血糖监测（Continuous Glucose Monitoring, CGM）的随机对照试验[11]，该研究显示，在传统血糖监测基础上增加CGM监测后A1C水平轻度改善且未增加低血糖的发生，同时新生儿健康结局也得到明显改善，大于胎龄儿和新生儿低血糖的发生风险降低，住院时间缩短，证明了CGM在合并1型糖尿病孕妇中的应用价值。一项针对1型糖尿病孕妇使用CGM评估血糖变化情况的观察性队列研究显示[12]，平均血糖水平和达到血糖控制目标的时间与大于胎龄儿的发生都存在关联，考虑到孕期A1C的变化情况，使用CGM报告的平均血糖值较A1C值更加有助于孕期血糖的控制[13]。


四、妊娠期糖尿病的管理

2020年ADA指南推荐改变生活方式是妊娠期糖尿病管理的重要组成部分，可以满足大部分GDM孕妇对血糖的控制；必要时可通过增加胰岛素治疗达到血糖目标（证据等级A级）。胰岛素是治疗妊娠期糖尿病的首选药物，二甲双胍和格列本脲由于能够通过胎盘，不能用作一线药物（证据等级A级），而其他口服和非胰岛素注射降糖药物仍缺乏长期安全性数据。当二甲双胍用于治疗多囊卵巢综合征并促排卵时，应在孕早期停止用药（证据等级A级）。

妊娠期糖尿病会增加巨大儿、不良妊娠结局以及远期2型糖尿病的发生风险，且发生风险与口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）血糖水平呈正相关。多项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）提示，从孕早中期开始，通过膳食、运动干预和生活方式咨询能够降低GDM的风险[14]。既往研究表明，通过Carpenter-Coustan诊断标准确诊的GDM孕妇中，70-85％可以仅通过改变生活方式来控制GDM血糖水平，如果按照国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）的GDM诊断界值，该比例将会更高。由此可见，改变生活方式对于GDM孕妇的管理具有重要的作用。GDM的医学营养治疗膳食计划需通过摄入足够的能量以确保孕妇和胎儿的健康、达到血糖控制目标并维持孕期适宜增重水平[15]，但目前尚缺乏GDM孕妇适宜能量摄入水平的相关研究，对于GDM孕妇的膳食指导主要依据膳食参考摄入量（Dietary Reference Intakes，DRI），对于所有孕妇，DRI推荐每天至少摄入175g碳水化合物、71g蛋白质和28g膳食纤维，限制膳食中饱和脂肪酸的比例。

值得注意的是，2019年指南中对于无法通过生活方式干预达到血糖控制目标的GDM孕妇建议加用“药物治疗”，而2020年指南中明确了使用“胰岛素治疗”进行血糖控制。在美国，胰岛素是推荐用于治疗GDM的一线药物。每天多次注射胰岛素和连续皮下注射胰岛素两种方式在孕期均可以采用，两种方式的效果差异无统计学意义[16]。两项探讨二甲双胍和格列笨脲作为GDM孕妇降低血糖水平治疗药物的RCT结果显示其失败率分别为23%和25%-28%[17,18]，控制血糖的效果有限，并且其可通过胎盘，有随访研究显示，孕期使用二甲双胍治疗的GDM孕妇子代9岁时的体重、腰围等指标高于胰岛素治疗组[19]；随机对照研究显示，使用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的孕妇子代4岁时的BMI和肥胖率更高[20.21]，其对子代的远期影响缺乏长期有效的安全性数据，因此，不建议作为GDM治疗的一线药物。对于一些需要药物治疗的GDM孕妇，由于费用、理解能力或文化影响等因素无法安全有效的使用胰岛素时，在充分告知风险的情况下口服药物是一种替代的方法，但是，由于胎盘供血不足可能导致生长受限或酸中毒，对于合并高血压、子痫前期或宫内生长受限的孕妇不应使用二甲双胍[22.23]。双盲随机对照试验并未发现对于多囊卵巢综合征女性使用二甲双胍治疗和促排卵具有预防自发流产和GDM的优势，并且尚无循证医学证据表明此类患者孕期应继续服用二甲双胍[24]，因此，ADA建议应在孕早期停止用药。


五、妊娠合并糖尿病（孕前1型和2型糖尿病）的管理

2020年指南推荐胰岛素是治疗合并1型和2型糖尿病孕妇的首选药物（证据等级E级）。鉴于孕期生理变化的特殊性，需要频繁的调整胰岛素的用量并强调每日自我血糖监测的重要性，尤其是合并1型糖尿病的孕妇，孕早期易出现低血糖，在血糖水平较低时发生酮症酸中毒的风险较高，孕前、孕期和产后指导患者及其家属如何预防、识别、治疗低血糖和酮症酸中毒十分重要。2020年指南中还增加了对于无法进食的酮症酸中毒孕妇可以通过10%葡萄糖和胰岛素滴注来满足妊娠晚期胎盘和胎儿对于碳水化合物较高的需求以解决酮症的建议。考虑到合并糖尿病的孕妇孕期胰岛素治疗的复杂性，建议转诊至具备专业保健团队的医院（团队成员可依据需求包括母胎医学专家、内分泌科医生、管理妊娠合并糖尿病的专家、营养师、护士等）。此外，视网膜病变也是妊娠中需要特别关注的问题。2型糖尿病通常与肥胖有关，对于超重和肥胖的孕妇，建议孕期体重增长分别为15-25磅和10-20磅（编者注：1磅约等于0.45公斤），对于BMI>35kg/m2 的女性，目前还没有孕期适宜体重增长的充足数据。

与2019年指南相比，2020年指南增加了对于合并1型糖尿病的孕妇每天多次注射胰岛素和胰岛素泵注射胰岛素两种方式在孕期均可以使用的推荐（证据等级C级）。尽管许多人在孕期更喜欢使用胰岛素泵，但目前的研究结果尚不清楚胰岛素泵是否优于每日多次注射[25]，相关研究仍在进行中。


六、子痫前期和阿司匹林

2020年指南推荐合并1型或2型糖尿病的女性应在孕早期开始服用60-150mg /天的低剂量阿司匹林（通常为81mg /天）以降低子痫前期的发生风险（证据等级A级）。这一推荐与2019年指南推荐一致。妊娠合并糖尿病会增加子痫前期的发生风险，基于临床试验和meta分析的研究结果，美国建议对子痫前期高风险的孕妇在12孕周预防性服用低剂量阿司匹林（81mg /天），成本效益分析结果同样显示这种方法能够降低子痫前期的发病率并降低医疗成本，但目前仍需更多的研究来评估产前服用阿司匹林对子代远期的影响。


七、孕期药物使用

2020年指南推荐对患有糖尿病、高血压或伴有明显蛋白尿的孕妇，若血压持续高于135/85 mmHg应给予治疗以改善孕产妇远期健康，由于过低的血压控制目标会对胎儿的生长造成不良影响，因此孕期血压控制目标不应低于120/80 mmHg（证据等级C级）。对于未使用有效避孕措施的性生活活跃的育龄期女性应避免使用且在怀孕后停止使用存在潜在危害的药物（例如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物）（证据等级B级）。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的使用会导致胎儿肾发育异常、羊水过少、肺发育不全和胎儿生长受限，因此孕期应禁止使用，孕期安全有效的降压药包括甲基多巴、硝苯地平、拉贝洛尔、地尔硫卓、可乐定和哌唑嗪，但不推荐使用阿替洛尔，由于孕期使用利尿剂会导致子宫胎盘血流灌注减少，因此孕期同样不推荐使用。此外，2020年指南中还增加了必要时可使用其他β受体阻滞剂的建议。

与2019年指南相比，2020年指南补充增加了新的循证医学证据，并推荐了应给予干预治疗的血压界值，同时对孕期血压控制目标由2019年指南推荐的120-160/80-105 mmHg更新为不低于120/80 mmHg。正常妊娠状态下，血压会低于未孕状态，对于妊娠合并糖尿病和慢性高血压的孕妇，血压控制目标为135/85 mmHg是合理的[26-27]，血压控制目标低于120/80 mmHg可能与胎儿生长发育受损相关，尤其是在胎盘功能不全的情况下。


八、产后保健与随访

2020年指南基于新的循证医学证据对产后随访更新了7条推荐建议：1）胰岛素抵抗在产后会急剧下降，因此需要重新评估和调整胰岛素的用量，通常在产后最初几天的需要量是产前的一半（证据等级C级）；2）建议指导所有合并糖尿病的育龄期女性有效避孕和计划妊娠（证据等级C级）；3）对有妊娠期糖尿病史的产妇在产后4-12周行75g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）筛查糖尿病前期和糖尿病，诊断标准参照非妊娠期人群（证据等级B级）；4）如果发现有GDM史的女性处于糖尿病前期状态，应进行生活方式干预和/或使用二甲双胍以预防糖尿病的发生（证据等级A级）；5）对有妊娠期糖尿病史的女性应至少每3年对2型糖尿病或糖尿病前期进行一次筛查（证据等级B级）；6）有妊娠期糖尿病史的女性应在孕前筛查糖尿病并进行孕前保健以识别和治疗高血糖症并预防先天畸形（证据等级E级）；7）产后保健应包括心理评估和健康保健（证据等级E级）。

2020年和2019年指南均推荐产后4-12周首选OGTT进行筛查，因为与A1C相比，OGTT筛查糖尿病前期和糖尿病更加敏感。妊娠期糖尿病会增加产妇远期发生糖尿病的风险，研究表明患有GDM的女性产后15-25年内有50-70%会发展成为糖尿病，因此即使产后4-12周OGTT筛查正常也应每1-3年对2型糖尿病或糖尿病前期进行一次筛查，可以使用任意一种推荐的血糖监测方法（例如每年AIC监测、每年空腹血糖监测或每三年75gOGTT监测）进行持续评估。患有糖尿病前期状态的育龄期女性在下一次怀孕时可能会进一步发展成为2型糖尿病，因此需要进行孕前评估。

前瞻性护士健康队列研究结果显示，有GDM病史的女性遵循健康的饮食方式可显著降低远期糖尿病的发生风险。而妊娠间期或产后体重增长会增加再次妊娠不良妊娠结局的发生风险且更容易进展为2型糖尿病。二甲双胍和生活方式干预均能够有效预防糖尿病前期状态和有GDM史的女性进一步发展为糖尿病。

母乳喂养对婴儿具有营养和免疫益处，同时对母亲和子代还具有远期益处，因此包括糖尿病患者在内的所有产妇都应该进行母乳喂养，但是哺乳会增加夜间低血糖的风险，需要根据情况调整胰岛素用量，对于使用胰岛素的合并1型和2型糖尿病的产妇在母乳喂养期间应特别注意预防低血糖的发生。



参考文献：略