作者姓名：汝萍，刘铭
作者单位：同济大学附属东方医院产科
通讯作者：刘铭
基金项目：上海市卫生系统先进适宜技术推广项目（2019SY044）
摘要：缩宫素是目前临床上应用最广泛的催产、引产药物，在有效缩短分娩时间及降低剖宫产率方面发挥着不可替代的作用。但缩宫素的不规范使用也会增加母儿并发症的发生率。临床实践中对于缩宫素的使用剂量、方法、时机以及活跃期是否停用等方面尚未达成一致。因此，寻找缩宫素的最佳用药剂量、把握用药时机、合理规范使用的同时避免不规范使用带来的严重不良结局，是保障用药安全及成功经阴道分娩的关键。
关键词：缩宫素；引产；催产；规范管理
缩宫素（Oxytocin）又称催产素，自1953年首次被成功合成以来，已被广泛应用于产科引产和催产中［1］，在有效缩短产程、提高阴道分娩率、降低剖宫产率等方面发挥着巨大的作用。但缩宫素的不当使用也增加了母儿并发症的发生率，例如宫缩过强、胎儿窘迫，甚至子宫破裂、胎死宫内等。2007年，美国用药安全使用协会（the Institute for SafeMedication Practices，ISMP）便将缩宫素列为高度警惕药物之一，并延续至今。此外，不同国家及不同地区针对缩宫素的使用存在较大差异［2］，使得有效保障用药安全及科学合理制定用药方案受到挑战。因此，随着引产率的上升［3］，如何在产科催产和引产过程中更规范地使用缩宫素便成为保障安全分娩的关键。本文就缩宫素的药理作用、使用时机、方法剂量、并发症等方面作一简单概述，旨在为临床缩宫素的规范使用提供参考依据。
1、缩宫素的药理作用
缩宫素是一种含有9个氨基酸的肽类激素，在下丘脑视上核和室旁核中合成，由垂体后叶素释放至体循环［4］。缩宫素对子宫的作用主要通过与子宫平滑肌细胞上的缩宫素受体结合，诱发子宫平滑肌收缩，增强子宫收缩力及收缩频率，从而达到催产、引产及防治产后出血的目的。子宫对缩宫素的敏感性与妊娠期间子宫肌层缩宫素受体变化有关。在非孕期，由于缩宫素受体数量少，缩宫素对子宫作用极弱。随着妊娠时间的增加，子宫肌层缩宫素受体表达增加，至妊娠晚期可增加至12倍，一旦分娩发动后再次迅速增加并达到峰值，此时子宫对缩宫素的敏感性也达到峰值。除此之外，缩宫素与蜕膜上受体结合可促进前列腺素的合成释放，增加子宫颈细胞外基质成分及胶原纤维溶解，从而软化子宫颈，达到促子宫颈成熟的作用。但由于缩宫素受体在子宫颈部分的含量较少，使得该药物促进分娩的作用优于促子宫颈成熟。
2、缩宫素在引产中的作用
引产指在自然临产前通过药物等手段刺激子宫收缩以完成分娩的技术。通常在评估继续妊娠对母胎风险大于分娩时推荐引产。自然临产发动前影响分娩的两种干预手段是引产和剖宫产，若无临产和阴道分娩禁忌证，通常首选引产。
2.1 缩宫素促子宫颈成熟的应用 基于缩宫素诱导前列腺素释放软化子宫颈的药物机制，我国有些医院在临床实践中会使用缩宫素促进子宫颈成熟。但随着研究发现，球囊导管机械性或前列腺素类药物在促子宫颈成熟方面更具优势，美国妇产科医师学会（ACOG）［5］、加拿大妇产科医师学会（SOGC）［6］及中华医学会妇产科学分会产科学组［7］发布的相关指南中均未将缩宫素列为促子宫颈成熟药物。但研究报道，在无法使用球囊导管或存在前列腺素类药物使用禁忌证时，对于子宫颈不成熟的引产孕妇，缩宫素仍是一个安全、合理、有效的选择［8］。另外，与单独使用球囊导管相比，联合使用缩宫素可缩短经产妇引产时间，同时增加24h内分娩率［9］。因此，对于子宫颈不成熟的孕妇，需结合临床医疗条件及资源，个体化综合评估各种促子宫颈成熟方法的优劣，选择适宜、有效且符合卫生经济学的方法，而联合使用缩宫素不失为一种不错的临床选择。
2.2 缩宫素的使用时机 在促子宫颈成熟的前提下，ACOG［5］建议使用地诺前列酮凝胶后6~12h、移除地诺前列酮缓释剂后30min、最后1次使用米索前列醇后4h应用缩宫素引产，而放置球囊促子宫颈成熟者在移除球囊后即可使用。对于足月未临产胎膜早破者，中华医学会妇产科学分会产科学组［7］建议在胎膜破裂2h后便可开始缩宫素引产。SOGC［6］则建议人工破膜后尽早使用缩宫素，尤其是伴有B族链球菌（GBS）感染者。De等［10］发现，相较于晚期人工破膜或胎膜自发破裂者，促子宫颈成熟后的早期人工破膜使引产至分娩时间缩短了约5h，同时并未增加剖宫产的妊娠结局风险。因此，对于子宫颈成熟但未临产者，在缩宫素使用前行人工破膜可考虑作为引产的常规处理方案。
2.3 缩宫素的使用方法 体内缩宫素以脉冲式释放，半衰期为5~12min，静脉输注3~5min后子宫出现反应，约40min后达血浆稳定浓度和子宫最大收缩反应，停止滴注20min后药效逐渐减退［11］。由于缩宫素诱发子宫收缩的反应明显存在着剂量依赖性，为持续、精准给药，目前临床上常用输液泵静脉内维持给药。另外，为模拟正常产程进展，脉冲式给药方式引起了临床医生的注意。但该种给药方案并未改善剖宫产等妊娠结局［12］，并且需要特殊装置，因此在临床实践中尚未广泛开展。
2.4 缩宫素的使用剂量 缩宫素的最佳剂量方案存有争议，目前尚缺乏充分的循证医学证据证实某种方案最具安全性和有效性，不同国家甚至不同医疗中心的用药方案仍存在较大差异，主要包括低剂量和高剂量2种方案。ACOG［5］推荐低剂量用药标准为起始剂量0.5~2 mU/min，间隔15~40 min增加1~2 mU/min；高剂量方案初始剂量为6 mU/min，间隔15~40 min增加3~6 mU/min。低剂量缩宫素的优势是引起子宫收缩过频的风险较小，高剂量方案可明显缩短引产时间及减少绒毛膜羊膜炎的发生，但却增加了子宫收缩过频引起胎心率异常的风险。总体而言，2种方案的母儿并发症发生率及剖宫产率并无明显差异。因此，ACOG［5］及SOGC［6］认为2种方案均可适用于临床。中华医学会妇产科学分会产科学组［7］则推荐低剂量缩宫素方案，即2.5U缩宫素加入乳酸林格注射液500mL中，浓度为5U/L，起始剂量从8滴（约2.7mU/min）开始，间隔20min增加8滴，直至出现有效宫缩。有效宫缩指10min内出现3次宫缩，每次宫缩持续30~60s，伴有子宫颈的缩短和宫口扩张。虽然缩宫素剂量的最佳上限尚无循证依据，但大多数方案在晚期妊娠活胎的临产过程中将缩宫素输注速率控制在40mU/min内。由此可见，缩宫素的效用具有显著的个体化差异，引产中应密切监测每个个体对缩宫素的敏感性，以便及时调整缩宫素剂量，力求使用最小剂量达到最有效宫缩。
2.5 缩宫素在活跃期的使用 引产进入活跃期后是否停用缩宫素尚未达成共识，各国指南也无明确建议。一项Meta分析纳入真正进入产程活跃期且随后接受随机分组的女性，发现停用宫缩素与继续使用者两组剖宫产率无统计学差异［13］。随后一项纳入1200例研究对象的大型随机对照试验结果显示，在全部人群中，产程活跃期停用缩宫素的孕妇，剖宫产率近似于继续使用缩宫素者（16.6% vs. 14.2%，RR 1.17，95%CI 0.90～1.53），停用缩宫素导致引产时间延长，但可降低子宫过度刺激及胎心率异常的发生率［14］。因此，引产进入活跃期后是否停用缩宫素仍需进一步的研究，各医疗机构应根据自身医疗条件和人力资源制定适宜统一的规范流程标准，但应尽量避免为促进产程进展而常规暂停缩宫素，并在一段时间后重新开始输注。
2.6 缩宫素引产注意事项 引产前全面评估母胎状况，确认引产指征并排除阴道分娩禁忌证。引产前确认孕妇正确的孕周，回顾孕妇病史以确定分娩中是否存在潜在风险；评估子宫颈成熟度，确定是否需要促子宫颈成熟；胎心监护评估胎儿宫内状态；超声检查胎先露、估计胎儿体重；实验室筛查确定孕妇血红蛋白、血型以及是否患有感染性疾病等。另外，引产前与孕妇充分讨论引产指征和替代方案、计划用药和操作，以及剖宫产的可能性，取得孕妇的知情同意。引产期间由富有经验的医护人员进行缩宫素的调节及观察，并进行宫缩、胎心、心率、血压等的监测。定期内诊评估宫口扩张情况，出现子宫过度收缩或胎心率改变时及时调整缩宫素剂量或停用。
3、缩宫素在催产中的作用
催产指在临产后由于自发性宫缩乏力导致子宫颈扩张和胎头下降停滞，而以人工方式促进宫缩的过程，常用方法为静滴缩宫素［15］。
3.1 第一产程的催产 ACOG在2019年发布的《分娩过程中限制干预的措施》中呼吁以最少的干预来帮助孕妇顺利分娩，其中便包括潜伏期的产程管理、人文关怀等［16］。因此潜伏期延长导致孕妇身心疲惫时，首选治疗性休息，若不能耐受潜伏期自然临产孕妇，在充分休息或接受治疗性休息后产程仍无明显进展者，可选用缩宫素。使用缩宫素有助于产程由潜伏期进入活跃期，同时可联合人工破膜缩短催产时间［17］。但WHO建议如果母胎状况良好，不推荐在潜伏期采用医疗干预加速产程进展［18］。
目前，各国指南对于活跃期延长的界定不同，SOGC定义为连续4 h宫口扩张速度＜0.5cm/h为活跃期延长［19］，我国发布的指南中虽未明确定义［20］，但指南解读认为活跃期若发现产程异常应积极处理，切不可盲目等待至活跃期停滞后剖宫产。活跃期使用缩宫素的关键是及时并正确判断宫缩乏力，宫缩乏力通常指触诊宫缩强度不足或频率低（＜3~4次/10min）或持续时间＜50s。若明确诊断活跃期延长，推荐人工破膜联用缩宫素促产程进展［21］，即使宫缩乏力证据不足，也可对产程进展缓慢的孕妇酌情使用缩宫素。
3.2 第二产程的催产 产次、区域麻醉、产妇用力延迟及其他临床因素均可对第二产程时长产生显著影响。因此，在第二产程中及时正确识别宫缩乏力并适当使用缩宫素，可以有效缩短第二产程及降低手术助产率。一般推荐在孕妇用力60~90 min后，如果胎头下降幅度很小（即<1cm）或无下降且宫缩频率低于每3min 1次，应开始给予缩宫素催产。若在第一产程中已经开始持续使用缩宫素，在第二产程中则继续应用。进入第二产程后，缩宫素催产仍然要有明确的使用指征，以避免用于梗阻性难产和先兆子宫破裂的病例中。
4、缩宫素使用的副反应与并发症
4.1 子宫收缩过频 子宫收缩过频指在30min内，平均每10min内宫缩＞5次［5］，伴或不伴有胎心率的改变，是缩宫素引产中最常见的副反应与并发症。由于子宫收缩可导致绒毛间隙的血供间歇性中断，所以长时间的子宫过度收缩可能导致胎儿低氧血症和酸血症［22］，罕见情况下可导致子宫破裂［23］。因此，若输注缩宫素的过程中出现宫缩过频，即使胎心率未提示胎儿缺氧表现，也应减小用药剂量或停药直至宫缩过频消退。如果胎心率出现不良改变，应按照胎心监护异常处理原则及时积极干预。缩宫素停用后如何再次使用，目前尚无研究定论，一种常用方法为停用缩宫素小于30min时，再次使用缩宫素的剂量为前次剂量的一半；若停用超过30min，再次使用时的剂量为初始剂量。
4.2 低钠血症 缩宫素与血管加压素（抗利尿激素）结构相似，可与肾脏血管加压素受体发生交叉反应。若大剂量使用缩宫素，且给药时间过长，可出现过度水潴留，并导致重度症状性低钠血症，包括头痛、厌食、恶心、呕吐、腹痛、嗜睡、困倦、意识丧失、抽搐大发作及不可逆的神经系统损伤可能。若发生水中毒，应立即停用缩宫素及任何低渗溶液，及时纠正低钠血症。
4.3 低血压 缩宫素对血管平滑肌具有舒张作用，所以静脉快速注射该药可导致低血压和心动过速。有研究发现，在剖宫产期间多次静脉给予大剂量缩宫素可发生低血压［24］，但无引产时发生的相关报道。因此，如前所述，为避免心血管不良反应的发生（心律失常、心肌梗死、低血压），缩宫素应通过输液泵精准给药，并严格控制给药剂量及时间。
4.4 子宫破裂 引产时子宫破裂的相对风险增加，但绝对风险很低，大部分发生于瘢痕子宫。但也有研究报道14例非瘢痕子宫破裂的女性中有12例发生于使用缩宫素引产或催产者，其中初产妇2例［23］。
4.5 羊水栓塞 有报道引产可能会增加羊水栓塞的风险，但鉴于这些孕妇引产均有医学指征，羊水栓塞很有可能与这些指征而非引产本身存在因果关系。此外，少数孕妇的死亡风险增加可能和基础医疗条件较差及获得护理机会缺乏有关，临床医生及管理者应确保可提供相应的服务支持，以尽量避免严重不良结局的发生［25］。
5、缩宫素使用的规范管理
虽然缩宫素在药物使用时机、方法及剂量等方面均存在争议，但统一规范使用缩宫素是保障安全分娩的前提。既往研究发现，在整个大型卫生系统中实施标准化的低剂量缩宫素给药方案，可减少医疗事故纠纷索赔及胎心率异常的发生，尤其是剖宫产率的降低［26］。每个地区或医疗机构应根据自身医疗条件、硬件设施及人员配置情况制定标准化的缩宫素使用流程，统一规定缩宫素的使用时间、给药方案、剂量、暂停与继续使用原则及产程中特殊情况的处理等，建立健全培训体系，定期质控，持续改进管理策略，同时注意个体差异化的管理，以期减少药物并发症及不良围产结局的发生。
缩宫素作为产科实践中最常用的药物之一，在引产和催产中的作用不可替代。虽然在最佳使用剂量和活跃期是否停用等方面仍存在争议，但最终目标是安全经阴道分娩。无论是高剂量还是低剂量方案，活跃期停用还是继续使用，根据需要逐步调整至最小剂量下维持有效宫缩即可。因此，我们在正确认识缩宫素的药理特点基础上，把握用药时机，规范缩宫素使用，重视缩宫素的个体化管理，规避不规范使用所造成的严重不良结局，这样方能有助于安全经阴道分娩。
参考文献 略
2020
