低剂量阿司匹林已然成为有子痫前期病史和子痫前期高危风险孕妇的常规处理方式，但其最佳剂量、起始治疗的时间点和特定的治疗人群仍在不断研究中。本文总结了低剂量阿司匹林预防子痫前期的现行国内外指南和最新的研究结果。
作者：徐静
单位：江苏省镇江市妇幼保健院
一、孕期什么人使用阿司匹林？
子痫前期是妊娠20周后出现的一种妊娠期高血压疾病，其特征是高血压、蛋白尿或其他终末器官损害[1]。子痫前期是增加孕产妇和胎儿发病率及死亡率的重要原因。研究发现，子痫前期的发生起源于胎盘生长因子缺乏导致全身血管状态的恶化和炎症反应，子痫前期是胎盘介导的一系列疾病的主要结局之一。
阿司匹林是一种充分研究、广泛应用的药物，属于非甾体类抗炎药物（NSAIDs）家族，作为环氧合酶（COX）-1的抑制剂，通过调节自分泌和旁分泌类花生酸[2]，有抗炎和抗血小板聚集特性。基于作用机理，阿司匹林似乎是一种子痫前期可行的干预方法[3]。最早使用阿司匹林预防子痫前期的报告出现在20世纪70年代，多项临床研究证明了药物的有效性。
除了子痫前期，尚不清楚低剂量阿司匹林是否能同样改善其他胎盘介导的疾病。早产和胎儿宫内生长受限常被视为胎盘介导疾病的次要结局。子痫前期一旦发生，除了分娩之外没有确定的治疗方法，通常导致医源性的早产[4]。随着阿司匹林的使用，子痫前期的发病率降低，早产和胎儿宫内发育迟缓（IUGR）的发病率也同时降低[5]。因此，研究是否药物有益非常困难。
二、多大剂量的阿司匹林合适？
阿司匹林的使用分为“高剂量”（>300 mg）或“低剂量”（<300 mg）。低剂量阿司匹林被广泛用作COX-1抑制剂，预防子痫前期。前瞻性的对照研究证明，阿司匹林用于妊娠期是安全的。该试验将每天服用60 mg阿司匹林的高危孕妇与服用安慰剂的孕妇进行比较，结果表明，服用阿司匹林并不增加不良胎儿结局的风险[6]。阿司匹林治疗的禁忌证相对较少，详见表1。
孕妇服用阿司匹林最担心的是出血风险，尤其在分娩前后。有研究表明，服用阿司匹林的孕妇分娩期间出血的风险稍高（aOR=1.23，95%CI 1.30~2.05）；使用阿司匹林的孕妇阴道分娩的产后出血风险（aOR=1.25；95%CI，1.07~1.45）略高于剖宫产分娩者（aOR=0.95；95%CI，0.78~1.16）[7]，但不增加胎盘早剥和胎儿颅内出血的发生[8]；孕期也未发现出血的风险增加[9]。
目前国内外已发表的指南中阿司匹林给药方案并不一致。ACOG和SMFM建议服用81 mg阿司匹林，这是美国“低剂量”阿司匹林的一种剂型；我国的指南建议使用100~150 mg的“低剂量”阿司匹林；FIGO的指南建议150 mg的“低剂量”阿司匹林每晚服药；美国预防医学工作组（USPSTF）阿司匹林用于预防子痫前期及相关发病和死亡的最新建议声明中，“低剂量”阿司匹林仍为81 mg。值得注意的是，FDA在2020年10月发布了一份声明，建议在妊娠≥20周后不要使用NSAIDs（阿司匹林及常用的布洛芬均属于NSAIDs），因为担心出现胎儿肾脏异常和羊水过少，不过声明指出，上述建议不适用于针对妊娠期某些情况下使用81 mg的低剂量阿司匹林。
在文献回顾中，“低剂量”阿司匹林治疗的范围为50~162 mg。2017年，阿司匹林用于预防子痫前期的循证试验（ASPRE）表明，高达30%的女性可能对小于100 mg的阿司匹林“无反应”[4]，当剂量增加到162 mg时，无反应率明显下降到5%左右；因此，ASPRE试验集中于150 mg治疗剂量。阿司匹林与预防子痫前期之间存在剂量-反应关系。研究表明，阿司匹林剂量超过100 mg时预防子痫前期的获益可能最大[10]。
三、阿司匹林何时起始治疗？
阿司匹林预防子痫前期的病理生理学过程尚不完全清楚，但抗炎和抗血小板特性被认为在胎盘早期发育过程中发挥最大作用。由于胎盘的发育在妊娠16周左右完成，因此有理由假设治疗应在此之前开始，以获得最大的疗效[7]。阿司匹林对妊娠和生殖影响的试验（EAGeR）数据重申，开始治疗的时间可能对结果起重要作用。该研究表明，81 mg的低剂量阿司匹林与安慰剂组相比，“有自然流产史”的女性在受孕前开始服药可增加31%的确诊妊娠和35%的活产，为早期治疗的建议开启了方向[11]。
目前ACOG和SMFM指南均建议，在孕12~28周之间开始低剂量的阿司匹林治疗，但强调在孕16周之前开始治疗更好[1]；USPSTF也建议在妊娠12周开始，最好在孕20周之前；FIGO建议在孕11~14+6 周开始治疗；我国指南建议在孕11-13+6 周开始治疗，最晚不超过孕20周使用。国外的绝大多数研究在妊娠≥12周时招募治疗组孕妇，孕12周之前开始治疗的研究不多，故结局尚不清楚[12]。虽然孕16周之前治疗似乎可以最大程度地降低子痫前期风险，但有些研究指出，任何胎龄时开始治疗都会带来一些好处，尽管好处可能减少。
此外，鉴于胎盘发育过程中药物的作用机制，是否需要持续用药到晚期妊娠也值得进一步研究。阿司匹林对血小板的作用是不可逆的（与其他NSAIDs不同），一些研究开展了低剂量阿司匹林的短周期（1周）治疗，发现子痫前期的发病风险也有类似降低[10]。此外，ASPRE试验和随后的试验建议在夜间使用低剂量阿司匹林，便于控制孕妇的血压，但在广泛使用之前需要进一步评估。由于担心产时出血[10]，目前FIGO指南建议在妊娠36周或计划分娩前2周停用阿司匹林。
四、阿司匹林孕期扩大治疗是否可行？
鉴于阿司匹林用于子痫前期的治疗是安全有效的，而子痫前期可能是多种不同的发病因素共同作用导致，考虑到低剂量阿司匹林是一种相对廉价的干预手段，扩大治疗范围可能是一种可行的选择，可以减少筛查漏诊的孕妇[13]。有人认为与叶酸治疗一样，低剂量阿司匹林治疗也可以考虑推荐用于所有妊娠女性。根据目前的研究，似乎益处略大于风险[14]。不过，由于最佳剂量和起始治疗时间仍在研究中，目前扩大使用低剂量阿司匹林尚无指征，但也许未来可期。
五、小结
阿司匹林应用广泛、安全、有效且价格低廉，是研究最多的子痫前期干预措施。目前，阿司匹林治疗的对象是该疾病的“高风险”孕妇，但在不同人群中，明确界定“高风险”的定义有一定难度。有一些风险评估方法确定高风险的人群，可靠的方法应考虑孕妇病史、多普勒超声测量早期子宫动脉和血清学筛查。最新研究数据支持使用100 mg以上的阿司匹林，能更好地减少子痫前期的发生，但大剂量的阿司匹林与胎儿肾脏不良结局有关联，更安全有效的药物剂量仍有待进一步研究。最好在孕16周之前开始治疗，孕16周之后开始仍有益处。阿司匹林停药时间目前仍有争议，但即使短暂使用，仍有一定疗效。
参考文献
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徐静，主任医师
徐静，江苏省镇江市妇幼保健院产科主任医师；从事妇产科工作多年，其中产科专科临床工作十余年，近5年来一直在产房工作，对妊娠并发症、合并症、危重症的诊治经验丰富并有独特的见解，擅长各种产科手术，熟练掌握产钳术、会阴III度裂伤修补术、产科子宫切除术等；在核心期刊、统计源期刊发表文章多篇，在当地大学兼职留学生的妇产科英文教学。
2020
