近年来，低分子肝素正成为产科和生殖科的“神药”，越来越多既往有不良妊娠史的孕妇使用低分子肝素。不可否认，药物的使用的确也改善了一部分孕妇的妊娠结局。
子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥和复发性流产属于常见的胎盘介导的妊娠并发症。这类妊娠并发症具有相似的病理特征，包括胎盘功能不全、微血管血栓形成、胎盘梗死，以及与血栓形成相关的其他病理改变，提示体内凝血功能的激活是该类疾病的一种机制。阿司匹林和低分子肝素是产科常用的抗血小板和抗凝药物，低分子肝素抗凝治疗可改善以反复妊娠丢失为表现的抗磷脂综合征孕妇的妊娠结局，而低剂量阿司匹林可适度降低既往患有子痫前期孕妇的风险。这些发现为既往患有胎盘介导的妊娠并发症的女性在随后的妊娠中使用这两种药物治疗提供了生物学上的合理性。本文将探讨低分子肝素在预防胎盘介导的妊娠并发症中的作用。
作者：徐静
单位：江苏省镇江市妇幼保健院
1、胎盘介导的妊娠并发症
胎盘介导的妊娠并发症是一组因为胎盘功能受损而引起不同临床结局的妊娠并发症，包括子痫前期、胎盘早剥、妊娠期胎儿丢失和胎儿生长受限。胎盘介导的妊娠并发症显著升高母胎发病率，是医源性早产和不良妊娠结局（包括胎儿死亡）的重要原因。子痫前期强烈预示着将来该女性发展为心血管疾病的可能性较大。预防胎盘介导的妊娠并发症可能是降低与该疾病相关的孕妇和围产儿死亡和发病风险的最佳方法。
2、胎盘介导的妊娠并发症的病理生理和治疗选择
胎盘介导的妊娠并发症的病理生理学是多因素的，包括滋养层螺旋动脉侵袭障碍导致胎盘血流灌注不足、内皮功能障碍和母胎界面凝血功能的异常激活。有子痫前期或胎儿生长受限的产妇，胎儿出生后检查胎盘发现存在缺血性的血栓样病变，包括母体侧胎盘血管内凝血块形成导致的胎盘组织梗死或损伤。由于胎盘介导的妊娠并发症中经常观察到子宫胎盘循环内血栓形成，抗凝治疗成为可以避免这些并发症的一种选择。
由于对这类疾病缺乏有效的干预措施以及低分子肝素在妊娠期使用的安全性，在过去十年中，一些医疗机构在随机对照试验明确证明低分子肝素对胎盘介导的妊娠并发症患者受益之前，已经开始较广泛使用低分子肝素预防胎盘介导的妊娠并发症。尽管似乎有一定的疗效，但缺乏循证医学的有力证据。
3、肝素的作用机理
普通肝素对冠状动脉疾病患者的血流介导扩张作用证实，药物可增加内皮型一氧化氮（NO）的生物利用度。低分子肝素可引起人体乳腺内动脉的剂量依赖性舒张，这种舒张作用似乎是依赖血管内皮的扩张机制实现的，包括一氧化氮产生的增加。在动物模型中，依诺肝素对高龄糖尿病仓鼠的血管反应性有良好的作用，可降低去甲肾上腺素的血管收缩作用，增强乙酰胆碱的血管舒张作用。同一研究还表明，依诺肝素通过独立的抗凝活性机制保护内皮细胞的功能。
肝素还显示出抑制人体内皮细胞内皮素-1mRNA的表达，内皮素-1肽的释放呈剂量依赖性减少，同时增加一氧化氮的产生。此外，在子痫前期女性的血清中，肾小球内皮暴露可导致肾小球血管通透性增加和内皮素-1 mRNA表达增加，而在使用低分子肝素时这些表达降低。
据推测，活动性的全身炎症可导致子痫前期女性的内皮细胞功能障碍，包括介导肾损伤的补体系统激活。在抗磷脂抗体介导的补体激活的小鼠模型中，肝素沿着补体途径发挥抗炎作用，而不是通过其抗凝作用来预防胎儿丢失，这些结果表明，低分子肝素对内皮功能有有益的影响。同时由于胎盘介导的妊娠并发症中经常观察到子宫胎盘循环血栓的形成，而且已证实低分子肝素具有抗炎和改善血管功能的作用，使其成为预防胎盘受损相关并发症的一种治疗选择。
4、目前的研究进展
妊娠期临床试验具有挑战性，尤其是胎盘介导的妊娠并发症，一些研究需要十年以上才能完成。已经报道的一些试验结果，一部分研究表明低分子肝素对胎盘介导的妊娠并发症并无益处，但另一些试验则报告结局显著改善，造成临床上药物治疗的不确定性。尽管结果有争议，低分子肝素仍继续用于胎盘介导的妊娠并发症患者，反映出目前尚缺乏替代性的治疗药物。
在《柳叶刀》杂志上，Marc Rodger及其同事在研究水平的荟萃分析基础上， 分析了8项试验中963例女性的数据。研究表明，低分子肝素不能显著降低胎盘介导的妊娠并发症复发的风险[低分子肝素组62/444（14%） vs. 无低分子肝素组95/443（22%），绝对差-8%，95%CI -17.3~1.4，P=0.09；相对风险=0.64，95%CI 0.36~1.11，P=0.11]。单中心和多中心试验之间存在显著的不一致性。亚组分析表明，在多中心试验中，低分子肝素仅能降低先前患有胎盘早剥的孕妇主要结局的转归。这项研究结果可能会对目前的实践产生重大影响。研究结果不能完全证明低分子肝素对胎盘介导的妊娠并发症患者的治疗是正确的。
然而，当我们考虑对胎盘介导的妊娠并发症患者治疗时，使用低分子肝素具有生物学上的合理性，但胎盘介导的妊娠并发症是复杂的，具有不同的病程和临床表现，但有相似的临床结果。例如，流产是多种原因的结果，其中一些原因是胚胎染色体或基因异常，并不适合用低分子肝素治疗。胎盘介导的妊娠并发症女性如果根据结果而不是病因进行治疗，可能会导致这些试验结果的不一致。
目前在癌症和哮喘患者的治疗中，生物标记物可提供信息，精准医学能够基于单个肿瘤类型或哮喘分型的分子诊断进行治疗。胎盘介导的妊娠并发症中一种可能的生物标记物是膜联蛋白A5 M2单倍型，携带这种单倍型的子痫前期或胎儿生长受限患者胎盘中抗凝蛋白膜联蛋白A5的表达降低。初步数据表明，低分子肝素可能改善M2单倍型携带者接受辅助受孕或复发性流产的结局。因此，可考虑采用精准医学的方法治疗胎盘介导的妊娠并发症患者，不过这种方法需要进一步增加对疾病机制的了解。因此，与其说Marc Rodger及其同事的荟萃分析是低分子肝素治疗胎盘介导的妊娠并发症患者的“落日”，不如说它预示着在这种情况下精确医学治疗的新曙光，根据疾病的过程而不是结果来进行治疗。
5、结论
根据已发表的研究数据，低分子肝素在胎盘介导的妊娠并发症患者中治疗的有效性存在争议，需要更为严格及高质量的多中心、随机对照试验补充研究及进一步确认。在这些研究得出结论之前，除抗磷脂抗体综合征患者外，低分子肝素作为高危女性胎盘介导妊娠并发症的预防性治疗证据尚不充足。
参考文献
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专家简介
徐静 主任医师
徐静，江苏省镇江市妇幼保健院产科主任医师；从事妇产科工作多年，其中产科专科临床工作十余年，近5年来一直在产房工作，对妊娠并发症、合并症、危重症的诊治经验丰富并有独特的见解，擅长各种产科手术，熟练掌握产钳术、会阴III度裂伤修补术、产科子宫切除术等；在核心期刊、统计源期刊发表文章多篇，在当地大学兼职留学生的妇产科英文教学。
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