阿司匹林是一种临床应用广泛且价格低廉的药物，产科常用于预防高危孕妇子痫前期的发生。
子痫前期是全球孕产妇死亡的重要原因之一，估计每年有6.3万例子痫前期孕产妇死亡，大约影响4.1%的初产妇和1.7%的经产妇。研究表明，阿司匹林还可能通过其预防子痫前期的类似机制，降低小于胎龄儿（SGA）或胎儿生长受限（FGR）的发病率。也有研究认为，阿司匹林可用于预防早产，通过降低子痫前期和FGR发病风险来减少医源性早产，但对自发性早产的影响还需要进一步研究。
近期，Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine杂志发表的一篇综述，除阿司匹林的以上作用外，还回顾了阿司匹林在复发性流产中的应用进展，探讨了阿司匹林使用的最有效时间和剂量，以及肾损伤特殊情况下使用阿司匹林的问题。
编译：徐静 主任医师
单位：镇江市妇幼保健院产科
一、阿司匹林用于预防子痫前期的证据
NICE指南诊断子痫前期的要点
孕20周后新发高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg），或有以下情况之一：
（A）新发蛋白尿或
（B）与以下器官功能障碍特征之一有关：
①肾功能损害（肌酐≥90 mmol/L）
②肝损害（丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶>40 IU/L）
③血液系统并发症（溶血、血小板减少或弥散性血管内凝血）
④神经系统受累（子痫、精神状态变化、严重头痛、失明、卒中、持续性视野盲点）
⑤子宫胎盘功能障碍（FGR、脐动脉多普勒波形分析异常或死胎）
孕期使用阿司匹林的主要适应证是降低子痫前期风险。目前指南列出了子痫前期的高危因素和中危因素（表1）。NICE指南中子痫前期的危险因素来源于大型系统综述和荟萃分析（表2）。
表1. 孕期阿司匹林使用指南
表2. NICE子痫前期指南中的相对风险及95%CI
Duley等的大型荟萃分析探讨了高危孕妇应用阿司匹林预防子痫前期的效果及副作用。应用阿司匹林的孕妇中，子痫前期的相对风险降低18%，产后出血和胎盘早剥风险虽上升，但未达到统计学意义；其对儿童长期结局的证据有限，没有任何危害的证据。
尽管阿司匹林可以预防高危人群的子痫前期，但识别高危人群至关重要。Al Rubaie等发现，NICE指南对子痫前期的识别，初产妇中的敏感性为37%，特异性为91%。O’Gorman等使用FMF算法筛查子痫前期并与NICE指南进行了比较，该算法结合了母体危险因素，包括血压、胎盘生长因子（PlGF）、妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）和子宫动脉多普勒结果。
使用FMF算法进行筛查时，可筛查出100%的<32孕周的子痫前期，而使用NICE指南筛查时，仅可筛查出41%的<32孕周的病例。在筛查>37孕周发展为子痫前期的病例时，FMF算法与NICE指南的检出率分别为43%和34%。Mone等考虑了筛查和预防的成本效益，认为在这一人群中，筛查的成本效益远高于普遍服用阿司匹林。
子痫前期发病率较高，对母胎的影响见表3。需要考虑阿司匹林是否确实对更广泛的孕妇群体有益处，是否应该采取普遍服用的方法。Werner等的分析评估得出，要预防一例子痫前期，需要至少3325例孕妇服用阿司匹林，同时也能最大限度地减少子痫前期、随后的并发症和死亡，但产后出血等出血事件可能略有增加。
表3. 源于子痫前期的母胎并发症
二、阿司匹林用于预防孕期SGA和FGR的证据
NICE指南目前并未建议仅有SGA风险的孕妇服用阿司匹林。然而，《拯救婴儿生命管理文件》第2版建议，对前一次妊娠中存在胎盘功能障碍如FGR、SGA，或认为是胎盘功能障碍原因导致死产的孕妇，推荐此次妊娠期间服用阿司匹林。阿司匹林可减少导致子痫前期发生的异常胎盘形成，并可能通过相同的机制影响胎儿的生长发育。
Duley等的综述中包含有子痫前期风险的女性，与安慰剂相比，服用阿司匹林后，出生SGA的相对风险降低16%；要预防一例SGA，需要治疗146例患者。研究还发现，仅在孕20周前开始服用阿司匹林才对减少SGA有作用，孕20周后服用的效果不明显。SGA中的一个更有临床意义的亚型是FGR，FGR的并发症更多，不良结局的比例更高。
一些医院提倡对仅出现低PAPP-A结果的孕妇使用阿司匹林。Morris等在2017年的一项系统综述中分析了低PAPP-A值与SGA之间的关系，发现低PAPP-A值（<第5百分位数）与SGA（胎儿生长<第10百分位数）相关，似然比为1.96。另外，Papastefanou等对60875例女性进行的一项前瞻性观察性研究，探讨了不同指标对SGA的预测价值。分析的指标包括PAPP-A、胎盘生长因子（PlGF）、平均动脉压和子宫动脉搏动指数，预测SGA的最有效生化指标实际上是PlGF。
孕早期测量PAPP-A是常规筛查的一部分，而普遍测量PlGF将增加医疗成本。其他一些研究还表明，分娩SGA的孕妇中，阻力指数升高，或孕早期多普勒超声提示双侧子宫动脉切迹的比例明显提高。但哪些有SGA风险的孕妇需要服用阿司匹林，目前研究尚未得出有统计意义的结果。
三、阿司匹林用于预防早产的证据
早产是新生儿发病和死亡的重要原因，寻找有效的干预措施对降低早产率至关重要。早产分为自发性和医源性早产，阿司匹林可降低子痫前期的发病率，而其常为医源性早产的指征，因此，阿司匹林减少医源性早产是明确的。至于自发性早产与阿司匹林之间的关系，还需要进一步研究。
四、阿司匹林的最有效剂量和使用时机
Roberge等发表了一项大型系统综述和荟萃分析，回顾了不同孕周开始服用阿司匹林的效果，剂量在50~150 mg之间。在<16孕周开始服用阿司匹林时，对减少子痫前期（RR=0.57，95%CI 0.43~0.75，P<0.001）、严重子痫前期（RR=0.47，95%CI 0.26~0.83，P=0.009）、FGR（RR=0.56，95%CI 0.44~0.70，P<0.001）的作用较大；而且随剂量增加，效果更加明显。孕16周后使用与之前使用相比，尽管在减少子痫前期方面有益，但在减少重度子痫前期和FGR方面效果不明显。
也有研究探讨了阿司匹林剂量与孕妇血小板之间的关系。2009年Caron等在一项研究中检测了血小板对阿司匹林的反应，对血小板无反应者不断增加阿司匹林剂量。血小板对最初81 mg阿司匹林反应较差的女性中，多数在162 mg剂量下表现出来良好的反应。Rolnik等发表于《新英格兰医学杂志》的研究，比较了子痫前期高危孕妇每天服用150 mg阿司匹林与安慰剂的情况，孕11~14周开始服药，孕36周停药。阿司匹林组的798例患者中，13例出现早发性子痫前期，安慰剂组为35例（OR=0.38，95%CI 0.20~0.74，P=0.004）。两组在胎盘早剥或脑室出血方面没有发现显著差异。
一天中什么时候服用阿司匹林最有效？Ayayla等的研究表明，晚上睡前服用的效果更显著。350例子痫前期高危孕妇随机分入阿司匹林组或安慰剂组，分别在早上醒来时、醒来后8小时或睡前服药。与安慰剂组相比，睡前服用阿司匹林的女性血压下降最为显著。其背后的机制尚不清楚，但已知血栓素产生和血小板聚集遵循昼夜节律，这可能解释了观察到的结果。现有证据表明，在孕早期以较高剂量夜间服用阿司匹林是安全和最有效的。
五、阿司匹林与慢性肾脏疾病
慢性肾脏疾病（CKD）影响约6%的育龄期女性。CKD是孕期发生子痫前期的一个重要危险因素，其病理生理学变化包括潜在的高血压、心血管风险增加、肾功能排泄降低和蛋白尿。阿司匹林是降低子痫前期及其相关并发症风险的关键干预措施。阿司匹林通过肾脏排出，肾功能似乎是影响阿司匹林疗效的关键。一些指南建议临床医生根据药代动力学和理论风险，进展性CKD孕妇服用阿司匹林时需要减量，但目前尚没有证据支持。
有研究比较了中重度CKD孕妇自孕12~16周至34~36周每天服用75~100 mg阿司匹林与安慰剂的结果。患有严重CKD的孕妇，阿司匹林组患重度子痫前期的比例下降；在eGFR下降方面，各组之间没有发现差异。
六、阿司匹林与复发性流产
除了用于预防妊娠晚期的不良结局外，阿司匹林在复发性流产中的应用也得到广泛研究。大约1%的的女性经历复发性流产。当复发性流产与抗磷脂综合征相关时，建议阿司匹林与肝素联合使用。各研究中心对何时开始服用阿司匹林没有共识，但推荐的方法是，在生化检查证实妊娠时开始75 mg/d阿司匹林和预防剂量的低分子肝素（LMWH）治疗。
2020年Hamuly-ak等的综述发现，阿司匹林单药治疗复发性流产患者，活产率无统计学升高，但阿司匹林联合肝素治疗可以减少抗磷脂综合征患者流产，提高活产率。与抗磷脂综合征无关的不明原因的复发性流产，无证据支持使用阿司匹林或肝素。
七、未来研究方向
尽管有很多关于阿司匹林用于心血管或脑血管疾病预防时不良反应的研究，但很少有孕期药物不良反应的报告。虽然阿司匹林抑制血小板聚集的机制不变，值得注意的是，已知孕期血小板在胎盘的储存增加与骨髓产生血小板的数量增加相平衡，但增加较多的未成熟血小板更容易聚集。
Mone及其同事最近分析了孕妇中可能影响血小板对阿司匹林反应的基因组变异。纳入273例孕妇，一组是有子痫前期危险因素的女性，另一组是没有危险因素的女性。研究者首先确定了血小板对阿司匹林反应的标志物，即尿11-脱氢血栓素B2，它是血小板中COX-1功能的下游代谢产物，发现其在阿司匹林治疗的女性中降低。这为以后是否可能根据遗传学特征确定哪些孕妇对阿司匹林有积极反应提供了一定依据。未来将针对子痫前期背后的遗传和免疫因素进行研究，以便决定未来向哪些孕妇提供阿司匹林治疗。
实践要点
为了减少子痫前期，对有一个子痫前期高危因素或两个中危因素的孕妇，目前推荐阿司匹林75~150 mg/d，自孕12周服用直至胎儿出生。
一些证据显示，孕期服用阿司匹林有可能减少早产、SGA、FGR。
证据显示，从孕早期开始睡前服用阿司匹林，预防子痫前期最有效。与抗磷脂综合征相关的复发性流产，推荐阿司匹林与肝素联合使用。
参考文献
Man R, Morton V H, Morris R K. Aspirin use in pregnancy: where are we and what next? [J]. Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine, 2023, 33(3): 75-80.
专家简介
徐静 主任医师
徐静，江苏省镇江市妇幼保健院产科主任医师；从事妇产科工作多年，其中产科专科临床工作十余年，近5年来一直在产房工作，对妊娠并发症、合并症、危重症的诊治经验丰富并有独特的见解，擅长各种产科手术，熟练掌握产钳术、会阴III度裂伤修补术、产科子宫切除术等；在核心期刊、统计源期刊发表文章多篇，在当地大学兼职留学生的妇产科英文教学。
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