【摘要】高龄妊娠是指孕妇年龄在预产期满35周岁的妊娠，对妊娠和围产儿结局产生重要影响。目前已知高龄妊娠显著增加胎儿染色体畸变的发生，高龄妊娠与胎儿非染色体异常畸形、生长受限等胎儿发育异常相关，加强高龄妊娠相关的胎儿疾病筛查、诊断和处理对降低出生缺陷发生率和围产儿死亡率具有重要意义。


【关键词】母亲年龄； 胎儿疾病； 染色体畸变


【Abstract】Advanced maternal aged pregnancy (AMAP) is usually defined as pregnancy at the age of 35 years and older, which has been found to be associated with numerous adverse maternal and perinatal outcomes. The AMAP is not only related with the increasing number of fetal chromosome aberration, but also relate with fetal non-chromosomal anomalies and fetal growth retardation. Strengthening the prenatal screening, diagnosis and management of the AMAP associated fetal abnormalities has great significance for reducing the occurrence of birth defects and perinatal mortality. 

【Key words】Maternal age; Fetal diseases; Chromosome aberrations


高龄妊娠（advanced maternal aged pregnancy, AMAP）一般是指孕妇年龄在预产期满35周岁的妊娠，国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）对高龄妊娠的定义为分娩时初产妇年龄≥35周岁或经产妇年龄≥40周岁的妊娠。高龄妊娠除了增加子痫前期、妊娠合并糖尿病、自然流产、早产、难产等高危妊娠的发生之外[1-2],还明显增加了胎儿染色体畸变的发生，可能与胎儿非染色体异常畸形、生长受限及死胎等相关。伴随高龄妊娠的比例明显增加，如何筛查和诊断与高龄妊娠相关的胎儿疾病、降低出生缺陷将是母胎医学的一个重要课题，本文结合文献就几种高龄妊娠相关的胎儿疾病作如下介绍。


一、胎儿染色体畸变

高龄妊娠是发生胎儿染色体异常的高危因素，随着孕妇年龄的增加，胎儿染色体异常的发生率明显增加，高龄妊娠相关的染色体异常主要为非整倍体，是指染色体数目与单倍体相比不成整倍数改变的核型，主要包括21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征和性染色体非整倍体（如Tuner综合征）等，以21-三体综合征最为常见，约占所有染色体非整倍体50%以上，21-三体综合征的发生率在孕妇35岁时为1/380，40岁时为1/100，45岁时为1/25[3]。对体外受精-胚胎移植术前的胚胎染色体筛查发现，随着妊娠年龄增加，不仅非整倍体发生率明显增加[4-5]，而且可能合并更为复杂的染色体异常，染色体单体和三体均为常见类型[5]。非整倍体的发生机制主要包括卵子减数分裂或受精卵有丝分裂过程中染色体不分离或染色体后期迟滞，正常情况下两条姐妹染色单体在纺锤丝的牵引下分别向两极移动，如果染色体着丝粒与纺锤丝的附着发生异常就有可能导致配子多一条或少一条染色体。对高龄妇女的卵细胞研究提示，分裂过程中染色体着丝粒与纺锤体极的不稳定黏附发生率明显增加，导致非整倍体的发生率增加[6]。

    

 胎儿染色体非整倍体在产前超声检查时可以表现为多种结构异常或软指标异常。非整倍体的产前超声特征分析提示:21-三体综合征常见超声异常有颈项透明层厚度（nuchal translucency，NT）增厚、鼻骨缺失、室缺、三尖瓣反流；18-三体综合征常见超声异常有NT增厚、室缺、双手姿势异常；13-三体综合征最常见畸形为全前脑；性染色体非整倍体常见超声异常有颈部水囊瘤、NT增厚；尽管83.8%的胎儿非整倍体出现超声异常，但是分别有13.2%的21-三体综合征和50.0%的性染色体非整倍体未出现超声异常，表明单纯依靠超声并不能检出所有的胎儿染色体非整倍体，母体血清学早孕筛查和中孕筛查也存在一定的假阴性，近年来无创产前基因检测（noninvasive prenatal test，NIPT）迅速发展，大大提高了胎儿21-三体综合征的产前检出率，但是受标本浓度、局限性胎盘嵌合体及母体染色体异常等因素影响仍有漏诊和误诊[7-8]。

     

中孕期羊水穿刺核型分析是诊断胎儿染色体异常的金标准，我国目前仍沿用传统的产前诊断指征，提倡高龄妊娠行中孕期羊水穿刺核型分析。但穿刺属于有创性检查，并不能被所有高龄孕妇接受，且细胞遗传核型分析的耗时耗力性是使用该技术的一大瓶颈，有限的医疗资源无法大量满足迅速增加的高龄孕妇的需求。据国内最新的多中心研究提示，孕妇年龄35~38岁间胎儿染色体异常的风险上升不明显，年龄≥39岁时才随着年龄增加明显上升[9]。因此，如何制定更适合高龄孕妇的产前筛查和诊断方案、提高染色体非整倍体的检出率仍然是目前高龄妊娠面对的重要工作之一。


二、胎儿非染色体异常畸形

除了染色体畸变外，高龄妊娠可能增加胎儿畸形的发生率，这部分畸形与染色体畸变无关。但是胎儿非染色体异常畸形究竟与高龄妊娠有多大的相关性，目前并不确切。Ciancimino等[10]研究显示，排除了胎儿染色体畸变外，高龄孕妇的胎儿畸形发生率为2.38%，明显高于年轻孕妇的胎儿畸形发生率（0.62%），但该作者并未列举哪些胎儿畸形与高龄妊娠相关。

     

与高龄妊娠相关的胎儿非染色体异常畸形的发生机制较为复杂，可能与卵子质量下降、基因突变、外在致畸因子影响及子宫内环境改变等多种因素有关，此外，高龄妊娠伴随出现的妊娠合并症或并发症（如妊娠合并糖尿病、子痫前期等）、妊娠期用药、辅助生育技术、双胎妊娠等情况也可能增加了胎儿畸形的发生率。

     

随着年龄的增加，卵细胞暴露于致畸因子的时间更久，累积的致畸效应更大，从而增加了胎儿畸形的发生，尤其是多发畸形。除了卵细胞受高龄因素影响之外，高龄孕妇的子宫环境也可能发生某些不利改变从而影响胎儿的发育。国外学者针对45周岁以上的孕妇进行供卵移植的研究发现，其妊娠结局没有因为移植了年轻妇女的“优质胚胎”而出现明显改善，仍然存在较高的胎儿生长受限和早产的发生几率[11]。

     

高龄妇女卵子质量下降的机制较为复杂，研究提示：植入前卵子的线粒体DNA拷贝数与妊娠年龄呈负相关，高龄妇女卵子细胞线粒体数目呈下降趋势，线粒体在细胞能量供给、抗氧化、细胞内钙储存和钙信号传导方面发挥重要作用，线粒体数目的减少可能会影响胚胎的发育[12]。此外，高龄妇女卵子的组蛋白脱乙酰化也容易出现缺陷，从而引起染色体不分离和胚胎发育异常[13]。McCallie等[14]研究发现，高龄妇女的囊胚中MiRNA的表达水平不同于年轻女性，其中MiR-93的上调可能反应了MiR-93的靶基因SIRT1（一种氧化应激防御基因）的下调，从而引起了氧化防御功能的下降，增加了高龄妊娠胚胎的染色体异常的发生率，提示高龄是囊胚基因表达的影响因素，同时影响了胚胎染色体的组成。

     

高龄孕妇比年轻孕妇更容易合并慢性高血压与2型糖尿病，重度子痫前期和妊娠期糖尿病也在高龄妊娠中有增加趋势，>45岁的孕妇发生子痫前期和妊娠期糖尿病的风险是年轻孕妇的2～3倍[15]，这些妊娠合并症或并发症的出现也是增加胎儿畸形的重要因素。妊娠合并糖尿病将使各种先天畸形的总发生率较非糖尿病孕妇增加47%，其中心脏畸形和神经系统畸形增加3～5倍，其发生机制未能完全明确，高血糖可能是关键因素之一，可以通过孕前补充叶酸来减少糖尿病相关的胎儿畸形的发生率，尤其可以降低神经管缺陷的风险[16]。子痫前期增加胎儿轻度心脏畸形，其中室间隔缺损最常见，且合并早发性子痫前期时发生胎儿严重心脏畸形的几率较晚发性子痫前期明显增加[17]。

     

Csermely等[18]将高龄妊娠相关的畸形分为单发畸形和多发畸形，多发畸形指累及两个或两个以上不同器官的畸形，其中多发畸形（或称为综合征畸形）主要包括先天畸形综合征（指染色体畸变、已知基因突变、致畸因子导致的畸形）和先天畸形关联症（如VACTERL七联症、CHARGE关联症等）。文献报道以下几种畸形可能与高龄妊娠相关，主要包括：


（1）先天性心脏畸形：

该类畸形是最常见的胎儿畸形，一般认为染色体畸变、多基因突变、妊娠期用药及孕期病毒感染等多种因素与心脏畸形相关，Ailes等[19]研究提示年龄的增加可能是先天性心脏畸形的高危因素；Gill等[20]研究显示部分胎儿心脏畸形与高龄有关，包括室间隔缺损、房间隔缺损和法洛四联症等；Miller等[21]对5 289例胎儿或新生儿单纯性先天性心脏畸形的研究提示，高龄妊娠与心脏侧性缺陷、动脉圆锥缺陷、大动脉转位、主动脉弓缩窄、室间隔缺损和房间隔缺损等心脏畸形相关。但是Best等[22]回顾性分析英国北部16年共499 826例活胎及死胎的病例，各年龄组的非染色体心脏畸形发生率为在0.75%~0.80%，没有明显差异。


（2）唇腭裂畸形：

Figueiredo等[23]多中心对照研究提示，高龄妊娠增加胎儿唇腭裂畸形的发生。Herkrath等[24]研究显示，35～39岁妊娠合并胎儿腭裂的发生率比20～29岁妊娠高20%，当妊娠年龄≥40岁时，胎儿发生唇裂（合并或不合并腭裂）的发生率为20～29岁妊娠的1.56倍，原因可能与高龄孕妇接触致畸因子的时间更长、合并慢性疾病需在妊娠期用药、子宫对异常胚胎的选择度更小及致畸物更容易通过高龄孕妇的胎盘有关；Berg等[25]研究提示当夫妻双方均为高龄时，胎儿唇裂的发生风险增加。


（3）足内翻畸形：

Csermely等[18]通过对21 494例胎儿单发畸形和34 311例正常对照的研究发现，胎儿足内翻畸形在高龄妊娠中有轻度增加的风险。


（4）其他：

高龄妊娠合并胎儿酒精综合征、脑膨出、食道闭锁、致死性侏儒症的风险增加[26]；食道闭锁、尿道下裂及颅缝早闭等先天畸形与孕妇高龄有关[20]。


但并非所有的研究均提示高龄妊娠与胎儿畸形正相关。Goetzinger等[27]的一项大样本对照研究提示，排除胎儿染色体畸变后，与年轻孕妇组的胎儿畸形发生率（2.6%）相比，高龄妊娠组的胎儿畸形发生率（1.7%）明显减少，其中孕妇年龄<20岁组的胎儿畸形发生率为3.2%，较20～34岁组和高龄妊娠组明显增加；按畸形累及的系统分类，高龄妊娠组更容易发生胎儿头部、颈部畸形，而34岁之前妊娠胎儿腹壁畸形（包括腹裂和脐膨出）的风险增加，高龄妊娠与胎儿中枢神经系统畸形、肾脏畸形和腹壁畸形的发生率下降相关；高龄妊娠的胎儿心脏畸形的发生率与年轻孕妇相当。作者采用了一种 “全或无”的假设来解释这种趋势，即高龄妊娠导致的胎儿结构异常可能在器官形成之前已经流产淘汰，只有结构正常的才能继续妊娠下去。此外，在发达国家越来越多的孕妇重视孕期保健，比如孕前叶酸补充、正规而有计划的妊娠、全面的孕期疾病筛查等，这些措施在高龄妇女这个群体上得到更多的重视，使得胎儿非染色体异常畸形没有出现预期的高增长，甚至有下降的趋势。


三、胎儿生长受限

不少研究显示高龄妊娠与胎儿生长受限有密切联系，妊娠年龄＞40岁时，胎儿生长受限的发生率为17.4%，35～39岁时发生率为15%，＜35岁时发生率为14%[28]。推断其发生的可能机制：(1)高龄妊娠的合并症或并发症发生率增加，包括子痫前期、糖尿病等，增加了胎儿生长受限的风险。(2)高龄孕妇中母-胎血氧供应下降，引起胎儿氧气和营养物质供应减少，引起胎儿生长受限。通过对不同年龄段孕妇分娩极低出生体重儿的胎盘重量、胎盘/新生儿重量比值的研究发现，高龄孕妇的胎盘重量、胎盘/新生儿重量比值均有明显下降，而胎盘重量下降被认为与不良妊娠结局相关[29]。


总之，高龄妊娠不仅增加了胎儿染色体畸变及相关畸形的发生，也可能和多种非染色体异常疾病相关，随着更多的高龄孕妇出现，高龄妊娠与胎儿疾病的相关性值得重视。但是目前国内缺乏高龄妊娠与胎儿疾病相关性的大样本研究，发病机制仍不完全明确，值得进一步探讨，在高龄妊娠过程中对这些与高龄密切相关的畸形进行针对性的超声筛查及诊断或侵入性产前诊断，对减少高龄妊娠带来的出生缺陷有积极意义。


参 考 文 献（略）

钟世林, 樊尚荣. 与高龄妊娠相关的几种胎儿疾病 [J/CD]. 中华产科急救电子杂志, 2016, 5(3): 149-152.