中国工业化进程的推进使人群的生活方式和饮食习惯发生了诸多改变，育龄期女性的2型糖尿病和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）患病率随之升高。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2013颁布的《妊娠期高血糖诊断与分类标准》，我国GDM的发病率为17.5%[1]，其中3.7%、4.9%及13.15%的患者分别在产后9个月内、15个月内及5.2年内罹患2型糖尿病[2]。与2型糖尿病及GDM相似，多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者同样存在不同程度的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。此类患者可同时患2型糖尿病，有较高的孕前及孕期高血糖风险。高血糖的宫内环境可增大胚胎畸形和流产的发生率，同时可导致胎儿高胰岛素血症，进一步促进胎儿脂肪、蛋白质的合成和肝糖原的积累，最终导致巨大儿的发生。巨大儿在儿童期和成年期更易发生肥胖、糖尿病、高血压和脂代谢异常，患心血管疾病的风险增大[3]，甚至可出现神经系统症状，如智力缺陷、多动症等[4-5]。

 

       目前孕期管理血糖的一线用药为胰岛素。但胰岛素存在费用高昂、操作复杂等问题，且部分患者存在胰岛素抵抗，甚至胰岛素相关情绪问题[6]。相比之下，二甲双胍价格低廉，使用简便，疗效确切。孕期使用二甲双胍的安全性近年来已不断得到证实。2015年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）“妊娠期糖尿病诊治指南”已推荐将二甲双胍作为控制孕期血糖的一线用药[7]。现对孕期应用二甲双胍的有效性及安全性的文献进行总结，并在此基础上探讨孕期二甲双胍的具体用药方案。

一、二甲双胍的作用机制


       二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，可提高组织对胰岛素的敏感性，且不直接刺激胰岛素产生，故用药后低血糖发生率较低。二甲双胍主要作用于肝脏、肌肉、脂肪组织、血管内皮细胞和卵巢组织等。二甲双胍的主要作用机制包括（1）在胰岛素受体后水平提高组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症；（2）增加肌肉对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖的利用；（3）抑制糖代谢及糖酵解中的关键酶，抑制ATP的产生，最终抑制葡萄糖的生成及肝糖的输出，降低空腹血糖；（4）抑制小肠微绒毛上细胞表面的钠-葡萄糖共离子输送体，抑制葡萄糖经肠道吸收。此外，二甲双胍还具有降低甘油三酯及胆固醇水平及减轻糖尿病患者体重的作用[8]。二甲双胍价格低廉，使用简便，疗效确切，患者接受度高，用药后罕有低血糖事件发生，且与胰岛素相比，体重增加较少。英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）公布的结果确立了二甲双胍治疗2型糖尿病的一线用药地位，近年来也有越来越多的临床资料支持二甲双胍在GDM及PCOS患者孕期的应用。


二、二甲双胍在孕期胰岛素抵抗类疾病中使用的安全性评价


       1. GDM：GDM是指在孕期首次发生或发现的不同程度的糖代谢异常。人体孕期的生理变化包括肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性下降，至孕晚期可下降45%~80%；胎盘催乳素、孕酮、皮质醇、雌二醇、胎盘生长激素、瘦素及炎症因子均有拮抗胰岛素的作用，形成胰岛素抵抗，同时机体分泌胰岛素的能力增加[9]。GDM患者存在较严重的胰岛素抵抗。胰岛素分泌增加量不能抵偿胰岛素抵抗的作用，从而导致GDM的发生。

      为了给胎儿提供良好的宫内发育环境，超重、肥胖女性应将孕前体重指数及孕期增重控制在合理范围，以减少GDM等妊娠并发症的发生。有研究显示，孕前超重是分娩巨大儿的危险因素[10]。对于已诊断GDM的患者，32~34孕周胰岛素抵抗达到高峰，胰岛素分泌反应性增加，促进脂肪在胎儿体内的沉积，导致胎儿生长速度加快；而此时患者诊断GDM时间尚短，对GDM的认识和治疗依从性不足，饮食管理知识欠缺，血糖控制常不满意，32+1~37孕周密切监测并控制血糖、监测胎儿宫内生长速度，有助于减少巨大儿的发生[11]。

 

      近年来多项大规模随机对照临床试验比较了二甲双胍和胰岛素用于GDM对母儿结局的影响。2007年发表于《新英格兰医学杂志》的一项随机对照临床试验，对10家位于新西兰及澳大利亚的妇产医院、共750例GDM患者进行随机分组，分别使用二甲双胍和胰岛素进行血糖管理，结果显示，二甲双胍组新生儿不良结局（包括新生儿低血糖、呼吸窘迫综合征、新生儿光疗、新生儿锁骨骨折、早产及5 min Apgar评分＜7分）的发生率为32%，胰岛素组的发生率为32.2%；2组产妇结局（包括孕期血糖控制、妊娠期高血压疾病发生率及产后糖耐量水平）的差异无统计学意义，证实了孕期使用二甲双胍妊娠期的有效性及安全性与胰岛素相似[12]。另有随机对照临床试验发现，二甲双胍组母儿低血糖[13]、高出生体重儿、新生儿高胆红素血症、新生儿呼吸窘迫综合征及产妇子痫前期发生率均低于胰岛素组[14]，新生儿平均出生体重[15]及产妇孕期增重[16]较低。另有随机对照临床试验发现，需在二甲双胍基础上补充使用胰岛素的GDM病患者存在体重指数较大、口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）空腹血糖高以及需要较早进行药物干预的特点，可通过这些因素及早识别适于接受胰岛素治疗的患者[17-18]。尽管部分二甲双胍组患者需加用胰岛素才可将血糖控制于正常范围，但能够减少患者孕期增重的特点仍使二甲双胍具有独特优势。

 

      2010年发表的一篇分析二甲双胍与胰岛素用于GDM的安全性及有效性的meta分析纳入了6篇随机对照试验文献，结果发现，使用二甲双胍的患者的血糖控制情况及妊娠结局均与胰岛素无明显差异[19]。另有meta分析发现，二甲双胍不增加母儿不良结局的发生率[20-21]，还可减少孕期增重，减少新生儿低血糖发生率，较胰岛素更具优势[20]。


     2. 2型糖尿病：2013年，我国超过印度和美国，成为世界上糖尿病患者最多的国家[22]。糖尿病合并妊娠的发生率也随之升高。一项meta分析指出，高血糖的宫内环境可导致子代婴幼儿期精神运动发育落后[23]。孕前及孕早期对高血糖进行合理控制，对减少母儿不良结局的发生十分必要。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药，越来越多的育龄期女性患者在口服二甲双胍时妊娠，但孕早期不宜进行二甲双胍和胰岛素的替换。这是因为，此时将二甲双胍替换为胰岛素会造成血糖波动，对胚胎的不良影响大于二甲双胍对胚胎的潜在不良作用。目前推荐二甲双胍用于糖尿病合并妊娠的治疗，但需充分告知患者二甲双胍的优势及存在的风险，由患者知情选择[4]。

     3. PCOS：胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的主要发病机制。人体内胰岛素水平升高，可刺激卵巢分泌雄激素增多，同时使肝脏对性激素结合蛋白的合成和分泌减少，使游离雄激素水平进一步升高，继而出现不孕、月经稀发及多毛等症状。PCOS患者孕前接受二甲双胍治疗，可改善胰岛素抵抗及高雄激素血症[24]，促进规律排卵，提高受孕率。因部分PCOS患者存在月经稀发的症状，早孕诊断延迟、胚胎形成阶段暴露于二甲双胍的情况并不少见。有meta分析指出，孕早期暴露于二甲双胍并不使PCOS患者发生胎儿畸形的概率增大[25]，而可减少流产、严重孕期及产后并发症[26]，包括GDM及巨大儿等的发生[27]。

 

三、二甲双胍的孕期用药方案

 

     1.二甲双胍在GDM中的应用：目前尚无GDM患者空腹血糖达到何种水平可以开始使用药物治疗的专家共识。根据一项大规模前瞻性研究的结果，当OGTT空腹血糖在5.3 mmol/L以下时，饮食控制与胰岛素治疗者大于胎龄儿的发生率相似；而空腹血糖在5.3~5.8 mmol/L时，饮食控制较胰岛素治疗者大于胎龄儿的发生率升高27%[28]。故以空腹血糖＞5.3 mmol/L作为开始药物干预的标准，可减少大于胎龄儿的发生。

 

      二甲双胍妊娠期糖尿病研究（metformin in gestational diabetes trial，MiG研究）推荐二甲双胍的起始剂量为500 mg/d，随午餐服用；若可耐受，则以500~850 mg/d的幅度增加，可加用500 mg随晚餐服用；若血糖控制不满意，可继续加用500 mg随早餐服用。1~2周后，剂量可调整为2 000~2 500 mg/d的最大剂量，并将血糖控制于满意水平。低于1 000 mg/d的剂量没有明显的临床疗效，而超过2 500 mg/d的大剂量二甲双胍对母儿影响尚缺乏研究[12,21]。二甲双胍单次剂量为0.5~1 g时，生物利用度为40%~60%，且随剂量增加而下降[29-30]，其血浆峰值浓度出现在单次用药后的4 h内，其半衰期约为6.2 h[31]，故推荐分次用药[32]。二甲双胍主要以原型经肾脏清除，肾脏清除率与肌酐清除率关系较强，并受肾小管分泌作用的影响。有研究发现，与产后比较，孕中期及孕晚期二甲双胍清除率分别增加49%及29%[33]。

 

     二甲双胍与胰岛素对GDM患者的血糖控制效果相似。二甲双胍用量为1 000~2 500 mg/d时，可将74%的GDM患者的空腹血糖控制于5.3 mmol/L以下，10%~46%需补充使用胰岛素。二甲双胍与胰岛素共同使用，可将81%的患者的餐后血糖水平控制于6.7 mmol/L以下[12,16,18,34-35]。二甲双胍主要的不良反应表现为胃肠道症状（9%），包括恶心、呕吐及腹泻等[12]。胃肠道不良反应会随着服用时间延长而逐渐消失，减量或随餐服用可缓解胃肠道症状。

 

     FIGO指出，若GDM患者符合以下特点，则单用口服降糖药可能不足以控制血糖，应首选胰岛素治疗，包括（1）于20孕周前诊断的糖尿病；（2）30孕周前需药物控制血糖；（3）空腹血糖水平＞6.1 mmol/L；（4）餐后1 h血糖水平＞7.7 mmol/L；（5）孕期增重＞12 kg[7]。

 

     2.二甲双胍在糖尿病合并妊娠中的应用：糖尿病患者应通过调整胰岛素或二甲双胍用量，将血糖及糖化血红蛋白水平控制在正常水平后妊娠。若2型糖尿病患者在口服二甲双胍时妊娠，不建议在孕早期（8~12孕周）停用二甲双胍。因此时换用胰岛素会导致血糖水平波动，胚胎形成时暴露于高血糖环境将增加畸形风险，并增大子代糖尿病、代谢综合征和肥胖的发生率。这种不良影响远大于二甲双胍对胚胎的潜在不良作用，临床上应注意把握。现有证据表明，孕期应用二甲双胍对子代2年内的预后无不良影响，但仍需继续随访。在制定糖尿病合并妊娠患者的用药方案时，应向患者解释二甲双胍与胰岛素的特点，以及高血糖对胚胎的诸多不良影响，并充分尊重其选择。以下情况可继续使用二甲双胍控制血糖。一是在产妇拒绝使用胰岛素时，二甲双胍可改善胰岛素抵抗状态；二是在产妇存在严重胰岛素抵抗，单用胰岛素不足以控制血糖水平时，加用二甲双胍可提高胰岛素敏感性，同时减少胰岛素用量[4]。

 

       二甲双胍在糖尿病合并妊娠患者中的具体用药方案可参考GDM。因随孕周增长，二甲双胍肾脏清除率增高，其吸收率也随食物吸收速度及胃肠道停留时间而改变，在孕期的剂量随着孕周增长可上调20%[36]。孕期控制餐后血糖较基础血糖更为重要[37]。有研究认为，对2型糖尿病患者及PCOS患者而言，二甲双胍普通剂型对餐后血糖的控制效果好于缓释剂型[38]，故应当选用普通剂型。


       尽管研究发现产时脐带血中二甲双胍浓度达到甚至超过母体（产时二甲双胍在脐带血中的浓度波动于5~1 263 ng/ml）[39]，但目前的研究未发现二甲双胍对新生儿的不良影响。哺乳期使用二甲双胍时，婴儿每日从母乳中可摄取二甲双胍0.13~0.28 mg，因剂量较低，无药理学作用[39]。此外，二甲双胍不会刺激胎儿胰腺分泌胰岛素，使其安全性进一步得到保证。

       3.二甲双胍在PCOS中的应用：PCOS患者常同时患2型糖尿病。推荐对PCOS患者进行糖尿病筛查，必要时进行治疗，至血糖控制满意方可妊娠，以减少孕早期高血糖的胚胎致畸作用。PCOS患者孕期可继续口服二甲双胍以改善胰岛素抵抗状态，用药方案及剂量同孕前，同时定期监测血糖，警惕GDM的发生。

四、二甲双胍对GDM患者子代的影响


      前述MiG研究对二甲双胍组及胰岛素组GDM患者的子代进行了持续随访，结果发现，在子代2岁时，2组个体脂肪总量和体脂百分比无明显区别，而二甲双胍组的子代上臂围、肱二头肌皮褶厚度和肩胛下皮褶厚度更大，提示了二甲双胍对子代脂肪沉积位置的影响[40]。目前尚未有二甲双胍对子代不良反应的报道，相关随机对照临床试验及系统评价均发现孕期应用二甲双胍的有效性及安全性与胰岛素相似。随着2015年FIGO“妊娠期糖尿病诊治指南”[7]的发布，二甲双胍将会为更多妊娠期高胰岛素血症及高血糖状态患者带来福音。