本研究收集INCIP注册的妊娠期癌症，产科和新生儿信息，观察20年来妊娠期癌症患者不同的肿瘤类型和治疗方式是否影响产科及新生儿结局。


研究方法


这是一项描述性队列研究，涉及INCIP注册的37个中心（16个国家）妊娠期癌症患者的信息。INCIP成立于2005年，旨在调查妊娠期癌症妇女的肿瘤管理和产科，产妇和新生儿的结局，开展回顾性和前瞻性研究，2005年之前为回顾性研究，其后为前瞻性。本研究检索INCIP数据库确定符合条件的患者，并签署书面知情同意书，经鲁汶大学医院伦理委员会的批准（比利时编号B322201421061），并获得所有参与中心机构审查委员会或伦理委员会批准。


检索1996年1月1日-2016年11月1日期间妊娠期原发浸润癌和交界性卵巢癌患者，排除癌前病变或产后确诊的患者，收集详细的肿瘤、产科和新生儿信息。根据确诊年限分为三个亚组：1996-2004（组1），2005-20009（组2），以及2010-2016.11（组3）。第1组和第2组的截点是2005年在线注册的开始日期，第2组和第3组的截点是第一份INCIP报告的公布日期。TNM或FIGO IV期癌症和白血病被定义为全身性疾病，而非全身性疾病则为TNM或FIGO I-III和所有脑癌；妊娠期手术是指治疗性或姑息性手术，而非诊断性；PPROM定义为宫缩发动前胎膜破裂；围产儿死亡率定义为死产及出生后第一周内死亡的比例；采用Eurocat的标准定义严重或轻微先天性畸形；参考Gestation Network百分比计算器（v6.7.5.7 [NL]，2014）计算出生体重百分位数，少于第10百分位出生体重为小于胎龄儿。


数据分析


本研究提供了肿瘤、产科和新生儿全面的描述性数据，使用Firth偏差校正法及多重逻辑回归模型分析癌症类型、治疗方式对产科和新生儿结局的影响（PPROM或产前宫缩，小于胎龄儿，NICU入住率），该研究不包括无癌患者对照组，但比较了孕期癌症患者是否存在相同的特征或暴露。主要协变量包括：癌症类型、化疗药物（非铂烷化剂，蒽环类抗生素，抗代谢药，紫杉烷，铂及其他）以及腹部或颈部手术，增加了以下潜在的混杂变量：诊断的时期、年龄、妊娠早期的诊断和全身性疾病，没有考虑交互作用。由于狒狒模型中卡铂的胎盘滤过率比其他药物高，在人类中顺铂也是如此，因此将烷化剂细分为铂类和非铂烷化剂，回归模型分析以OR和95％CI来表示，p<0.05有统计学意义。使用单变量对数二项回归模型评估超过20年的患者特征、结局和治疗方式的变化，并将诊断年份作为连续预测因子，以RR及95％CI来表示。


使用R 3.3.1统计学软件进行分析，该研究在ClinicalTrials.gov网站注册（编号为NCT00330447），可在线获取完整的研究方案。


结  果


来自16个国家37个中心的1170名患者符合条件，比利时最多（319 ，27％），其次是荷兰（278，24％），意大利（179，15），俄罗斯（135，12％）和捷克（100，9％）。基本特征见表1，癌症类型和疾病分期见图2。1170名患者中779名（67％）在妊娠期接受治疗，其中574名（74％）接受单一方式治疗，205名（26％）采用组合方式，423例患者接受化疗，351例（83％）为多药联合方案；149例行腹部或颈部手术，其中104例（70％）仅接受手术治疗，143例患者中有98例（69％）为I期；1142例患者产科结局明确，32例（3％）为双胎妊娠，1例（<1％）为三胞胎，20例（2％）早期流产或终止妊娠胎儿数量未知；单胎妊娠（n = 1089）中20例（2％）流产，95例（9％）终止妊娠，55/87（63％）例发生在早孕期，32/87（37％）发生在中期妊娠，8名患者（1％）未知，主要原因有：肿瘤治疗开始或肿瘤预后不良（73，77％），意外妊娠（10，11％）和胎儿异常（4，4％）；5例（<1％）患者在妊娠期死亡；969例单胎妊娠中有7例（1％）胎死宫内，7例（1％）围产期死亡；PPROM或产前宫缩（98例，10％）是最常见的产科并发症；955（99％）例单胎妊娠分娩，其中一半早产（430/887例，48％)，已知425例早产中373例（88％）属医源性，52例（12％）为自发性；所有新生儿数据按不同变量进行分层，955例单胎妊娠中796例（83%）已知出生体重和胎龄，167例（21％）为小于胎龄儿；955例患儿中720名（75％）获准入住NICU，298例（41％）患儿被接受，主要指征为早产（249/298，[84％）；721例单胎新生儿32例（4％）有先天性畸形，分为轻微（17，2％）和严重（15，2％）两种，3例胎儿畸形（脑积水，21三体和未明示的主要畸形）选择终止妊娠；不同治疗方式之间没有差异。



多元回归模型显示化疗与小于胎龄儿相关，尤其铂类（OR= 3.12，95％CI 1.45-6.70），与非铂类烷化剂或紫杉类也有关联（OR> 2），与癌症的类型和腹部或颈部手术无关。NICU入住率与癌症类型关系密切，胃肠道癌最高（OR 7.13, 95％CI 2.86-17.7），甲状腺癌最低（0.14, 0.02-0.90）；NICU入住率与化疗也有关联，但腹部或颈部手术与NICU入住率呈负相关。PPROM或产前宫缩并不常见（仅有98例），相对而言，PPROM与化疗有关（ORs>2）。


妊娠期癌症患者接受治疗者递增(RR 1.10, 95% CI 1.05–1.15)，主要是化疗增加(1.31, 1.20–1.43)，手术变化不大(0.99, 0.92–1.07)，放疗较少，靶向治疗明显增多；每经历5年化疗结束至终止妊娠的时间推迟2.6d (95% CI 1.1- 6.3)，妊娠分娩率递增(RR 1.04, 95% CI 1.01–1.06)，早产率逐渐减少(0.93, 0.86–0.99)，尤其是医源性早产(0.91, 0.84–0.98)；NICU入住率逐年下降(RR 0.91, 95% CI 0.83–0.99)，PPROM或产前宫缩发生率呈下降趋势(0.97, 0.80–1.18)，但小于胎龄儿风险增加。


讨  论


研究表明铂类化疗与小于胎龄儿有关，紫杉烷化疗和NICU入住率有关，NICU入住率还与癌症类型有关，与腹部或颈部手术呈负相关。畸形发生率低（4％），与普通人群相似（严重畸形率为2％，普通人群为2.5-3％）15。在这20年间随着化疗的应用，分娩的比例及小于胎龄儿的比例递增，因此，接受化疗的孕产妇应加强监护，母儿兼顾需要多学科协作。


妊娠期化疗的应用及活产率的增加证实了产前化疗的安全性，化疗暴露的儿童中未检测到先天性、神经性或心理异常，产妇的生存与非妊娠癌症患者相似，这一结果将影响妊娠期癌症妇女的治疗决策。1996年以来25项队列研究（每项研究样本量均在50以上）均侧重产科结局，认为该类患者早产率较高，对于小于胎龄儿和癌症治疗的结局没有定论。


本研究结果证实妊娠期癌症患者早产率较高（48％），早产增加了围产期发病率、死亡率以及神经系统发育障碍发生的风险，与小于胎龄儿和不良结局直接相关；Lu观察到该类患者新生儿死亡风险增加（RR= 2.7, 95％CI 1.3-5.6），89％归因于早产。化疗与PPROM或产前宫缩没有明确的关系，可能与I期患者（69％）或仅接受手术治疗的患者（70％）比例高有关。研究期间每5年早产率递减，主要原因是医源性早产减少，随着有效化疗的应用，分娩时间略有推迟（化疗结束至终止妊娠时间延长了2.6天，95％CI 1.1-6.3）。


妊娠期化疗暴露对胎儿产生许多不利影响，如早产使围产期发病率、死亡率、终生心血管和代谢性疾病的发病率明显增加；化疗使小于胎龄儿比率增加，尤其是铂类，原因如下：1.化疗药物的毒性，药物可直接破坏DNA或干扰DNA复制（如紫杉醇类药物或抗代谢药物），而DNA损伤影响胎盘的形成及胎儿的血供；2.化疗的间接作用，如对血管的破坏和炎症；3.化疗对母体的伤害（营养不良，贫血和应激反应）可能限制了胎儿发育；4.年龄也是重要的影响因素。另外，化疗辅助药物的应用、应激反应以及营养不良也是导致小于胎龄儿的重要因素。但幸运的是，因化疗暴露造成的低体重，在胎儿出生后的头几个月能够恢复，包括体重、身高和头围。


对于妊娠期癌症患者，需要关注癌症及治疗方式相关的产科和新生儿结局，平衡癌症治疗和早产及小于胎龄儿的发生风险，因此该结果短期和长期风险均需慎重考虑，或许还需要更长期的观察比较。


该研究是迄今为止有关妊娠期癌症患者样本量最大的队列研究，但也有一定的局限性。首先就是信息丢失，特别是有关新生儿结局的信息，全面的信息涵盖肿瘤、产科和围产医学的结局，由于参与中心的侧重点不同，信息有部分缺失现象，可能低估了产科并发症的发生率；其次，网络数据库仅登记了自愿注册的INCIP患者，由于肿瘤的发病率和治疗方法在不同的中心有差异，尽管参与中心试图严格地登记所有患者的连续信息，但不能排除回顾性研究中的选择性偏倚；第三，观察性研究普遍存在的缺点是患者特征、肿瘤特征以及治疗方面的混乱；第四，由于疾病的罕见性以及过去几十年中癌症治疗方案的改变，无法进行亚群分析。另外，该研究中需要计算胎儿出生体重的百分位数，但我们无从判断化疗开始前胎儿是否已有低体重，而且测量胎儿体重百分位数非常困难的，没有可用的胎儿图表，还应包括种族、性别以及父母体重和身高等多种因素的影响。


对于特定化疗药物对胎盘病理生理学的作用、罕见肿瘤类型及治疗方式均需要更多的深入研究，才能为患者提供最佳的个体化治疗方案，以优化产科和新生儿结局，建议使用INCIP数据库来实现这一目标。